LRRK2 entérique : un lien entre maladie de Parkinson et maladie de Crohn ?

Synucléinopathie entérique

Pathologie de Lewy et dépôts d’-synucléine dans le SNE La première mise en évidence de lésions de type CL dans le SNE remonte à 1984 dans l’œsophage de patients parkinsoniens souffrant de dysphagie (101). Depuis, plusieurs études ont entrepris l’analyse du SNE dans la MP avec des méthodes de détection plus sensibles basées sur l’immuno-marquage de l’α-synucléine : des dépôts anormaux sont mis en évidence chez la plupart des patients, sur toute la longueur du tube digestif, aussi bien dans le plexus myentérique que sousmuqueux, plusieurs études intégrant des groupes témoins qui valident la spécificité de ces lésions (102). Ils prennent soit la forme de CL dans le pericaryon soit la forme de prolongement de Lewy dans les prolongements neuronaux (figure 5). L’α-synucléine entérique pathologique a par exemple été rapportée dans deux études avec prélèvements post-mortem, intégrant au total 41 patients atteints de MP ou démence à CL (maladie apparentée), chez lesquels environ 70% des patients sont porteurs des lésions dans le SNE (18,103), les atteintes étant plus souvent identifiées dans le plexus myentérique (103). Figure 5 : Illustration de la synucléinopathie entérique. Traduit de de Guilhem de Lataillade et al. (102). Coupe transversale de colon humain d’un sujet parkinsonien. Immunohistochimie phospho-αsynucléine montrant la présence de structures évocatrices de CL dans un neurone myentérique et de prolongement de Lewy dans le plexus sous-muqueux et la muqueuse (indiquée par la flèche, l’astérisque désigne la crypte intestinale). Barre d’échelle = 40µm. 26 Concernant la caractérisation biochimique de ces dépôts d’α-synucléine vus en microscopie, les travaux dans le SNC rapportent notamment une hyperphosphorylation, une troncation et une agrégation en formes de haut poids moléculaire de l’α-synucléine (104) associées à des propriétés type « prion » avec une capacité à transformer des protéines natives en protéines pathologiques ; cette propriété existe in vitro (105), mais aussi in vivo puisque le fait d’injecter en intracérébral une faible quantité d’α-synucléine pathologique, provenant de cerveaux de patients, déclenche d’authentiques synucléinopathies chez le rongeur ou le primate (106). Du côté du SNE, une telle caractérisation n’en est qu’à ses débuts : l’α-synucléine pathologique est résistante aux protéases (K et alcalines), probablement du fait de son agrégation, elle pourrait être hyperphosphorylée et agrégée en formes de haut poids moléculaire, comme le suggèrent des résultats préliminaires contrôlés sur un unique patient de Derkinderen et Lebouvier (107), enfin elle capable de transmettre sa conformation pathologique in vitro (108). Deux résultats doivent toutefois amener à rester prudent sur la comparaison des synucléinopathies centrale et entérique : l’inoculation intracérébrale d’α-synucléine pathologique issue du système nerveux autonome périphérique (ganglion stellaire) n’a pas montré de pathogénicité chez la souris (109), et l’appendice iléo-caecal des sujets sains contient de l’α-synucléine oligomérisée, tronquée et résistante à la protéinase K sans être pour autant associée à une condition pathologique (110). b) Altération du tissu neural En dehors des dépôts d’α-synucléine, l’atteinte centrale de la MP s’accompagne d’une perte neuronale associée une neuro-inflammation (vois chapitre II-2). Concernant la perte neuronale, celle-ci n’a pas été retrouvée dans le SNE, que ce soit au niveau du plexus myentérique, à trois étages différents (estomac, duodénum et colon), auprès de 6 patients MP et 12 contrôles (111), ou bien au niveau du plexus sous-muqueux colique avec deux études portant au total sur 58 patients MP et 30 contrôles (107,112,113). Il faut toutefois noter que, à l’inverse du SNC, la recherche de cette perte neuronale n’est pas guidée par la clinique, les zones évaluées étant donc sélectionnées de manière aléatoire ; quelle chance aurions-nous de mettre en évidence la perte neuronale centrale de la MP en sélectionnant aléatoirement les zones cérébrales ? Pour ce qui est de l’inflammation, les argument liant MP et inflammation digestive sont de plus en plus nombreux et sont le fruit d’analyses à la fois génétiques, épidémiologiques et biochimiques (114) (voir chapitre III-3). 27 c) Symptomatologie propre à la synucléinopathie entérique La question se pose alors de l’imputabilité de ces lésions du SNE dans la symptomatologie digestive de la MP. Concernant la sialorrhée, principalement attribuée à des troubles de déglutition, et la dysphagie oro-pharyngée, le SNE ne participent probablement pas (85) étant donné que les motoneurones qui contrôlent les muscles striés du haut œsophage proviennent du noyau ambigu (partie basse du tronc cérébral), le SNE existant au contact de ces muscles striés ayant possiblement perdu son rôle fonctionnel au cours de l’évolution chez l’homme (86). Pour la gastroparésie, la motricité gastrique serait principalement contrôlée par une boucle vago-vagale, le rôle fonctionnel du SNE étant incertain (86) ; dans ce contexte, il apparaît plus probable que ce symptôme soit lié à l’atteinte précoce, quasi-constante et sévère du noyau dorsal moteur du vague(21), même si une implication du SNE n’est pas exclue (85). Quant à la constipation, le rôle fonctionnel important du SNE dans la motricité et les sécrétions du petit intestin et du colon, largement indépendant du SNC, est un argument pour son implication dans ce symptôme (86). Il faut toutefois rester prudent car l’exemple du SNC montre que les symptômes de la MP sont corrélés à la perte neuronale et non pas à la charge lésionnelle en αsynucléine (15), hors aucune mort neuronale n’a jusqu’alors été démontrée de manière convaincante dans le SNE des patients parkinsoniens (voir chapitre III-2.b). L’explication alternative à ce transit ralentit serait de nouveau l’atteinte des efférences vagales, la dénervation du petit intestin et du colon ayant été documentée par imagerie nucléaire du vivant des patients (115). 3. Maladie de Parkinson, inflammation digestive et liens avec les pathologies inflammatoires de l’intestin Le début de l’histoire entre inflammation digestive et MP pourrait remonter à 1987 avec la publication d’un court article rapportant 25 patients ayant un double diagnostic MP et rectocolite hémorragique (RCH), une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), au terme duquel l’auteur conclue que « des études épidémiologiques prospectives devraient étudier ce lien » (116). a) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin La famille des MICI est en fait composé de deux pathologies que sont la maladie de Crohn (MC) et la RCH. Les deux entités correspondent à une inflammation digestive destructrice qui évolue 28 par poussée et peut conduire à des interventions chirurgicales pour rétablir la fonctionnalité digestive. Mais plusieurs éléments les distinguent. Dans la MC, tous les segments du tube digestif peuvent être atteints de manière multifocale, même si les lésions surviennent plus fréquemment au niveau de l’iléon terminal et du colon. Les lésions inflammatoires sont dites transmurales, ce qui signifie qu’elles concernent l’entièreté de l’épaisseur de la paroi digestive, de la muqueuse jusqu’aux couche musculaires externes. Le diagnostic est habituellement fait entre les 2ème et 4ème décades. Sur le plan épidémiologique, l’incidence de la maladie est maximale dans les zones urbaines des pays riches occidentaux, le tabac est un facteur de risque important (117). Dans la RCH, les lésions inflammatoires débutent au niveau rectal et peuvent s’étendre de proche en proche aux parties proximales voire distales du colon. Contrairement à la MC, l’inflammation reste localisée à la muqueuse digestive. Le diagnostic est généralement légèrement plus tardif, entre 30 et 40 ans. Sur le plan épidémiologique, l’incidence de la maladie est maximale dans les mêmes pays que la MC, en revanche la relation au tabac est plus complexe puisque le tabagisme actif est un facteur protecteur alors que le tabagisme sevré est un facteur de risque (118). Bien que la physiopathologie soit différente entre ces deux pathologies, les mêmes acteurs sont tout de même incriminés ; une interaction altérée aurait lieu entre le système immunitaire de l’hôte et son microbiote au travers de la barrière épithéliale intestinale, conduisant à une réaction immunitaire aberrante. Les déterminants de cette interaction pathologique sont, comme bien souvent, d’origine à la fois environnementale et génétique (117,118). Le SNE est également évoqué comme acteur potentiel de ces pathologies : en effet, celui-ci est morphologiquement altéré dans les MICI, et neurones comme cellules gliales entériques sont en mesure d’interagir avec le système immunitaire (119). b) Liens génétiques entre MP et MICI Le premier rapprochement de 1987 entre MP et MICI n’obtient pas d’écho auprès de la communauté scientifique (114), et c’est la génétique qui, des années plus tard, relancera l’intérêt pour cette association inattendue. En 2007 tout d’abord, trois polymorphismes du gène CARD15/NOD2, initialement liés à la MC, sont rapportés comme étant sur-représentés chez 308 patients parkinsoniens (24% vs 15,5% des 220 contrôles) (120). En 2008 puis 2011 ensuite, deux méta-analyses indépendantes visant à identifier des déterminants génétiques, de la MC pour la première (121) ou communs aux MICI pour la deuxième 29 (122), font toutes les deux apparaître un même variant représentant un locus contenant notamment le gène LRRK2. C’est en 2018 que LRRK2 sera plus sérieusement impliqué dans la MC : Hui et al. séquencent l’exome de plus de 1000 patients Crohn appartenant à la population juive Ashkénaze dans laquelle la MC est très fréquente, ils confirment alors des gènes précédemment incriminés dans la MC, dont LRRK2 et CARD15/NOD2. Concernant LRRK2, les deux variants N2081D et N551K/R1398H sont respectivement identifiés comme facteur de risque et facteur protecteur. Ils valident ensuite ce résultat sur une plus grande cohorte, qui n’est cette fois-ci pas uniquement composé de juifs Ashkénazes, en intégrant également des patients parkinsoniens : les deux variants sont à nouveau associés à la MC, mais aussi à la MP et avec des effets communs (bien que moins importants pour la MP) (123). c) Liens épidémiologiques entre MP et MICI En parallèle de ces avancées génétiques, quatre études basées sur des données nationales (Taïwan, Etats-Unis, Danemark et Suède) rapportent l’association des MICI avec la MP (voir tableau 1), une méta-analyse synthétisant ces données (plus de 250 000 cas de MICI pris en compte) conclue à un sur-risque de MP d’environ 30% en cas de RCH ou MC (124). Un résultat très intéressant provient d’une analyse secondaire de l’étude États-unienne dans laquelle les patients MICI traités par anti-TNFα (une biothérapie qui inhibe l’effet du TNFα et s’avère un traitement de fond efficace dans les MICI) affichent un taux d’incidence de MP diminué de 80% (125), suggérant un effet protecteur majeur du blocage de l’inflammation systémique sur le risque de MP.