PRESCRIPTION DE LA CORTICOTHÉRAPIE

Biosynthese

Ces hormones sont sécrétées par les glandes surrénales et leur synthèse est placée sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-cortico-surrénalien. − La zone glomérulée : sécrète l’hormone minéralocorticoïde ou aldostérone. Celle-ci joue un rôle essentiel dans l’homéostasie sodée et la pression artérielle. − La zone fasciculée : Cette zone synthétise les glucocorticoïdes : cortisol, cortisone et corticostérone. − La zone réticulée : Cette zone synthétise les stéroïdes sexuels ou hormones gonadocorticoïdes. L’androgène principal, d’origine surrénalienne et de 12 faible activité biologique, est la déhydroépiandrostérone (DHA ou DHEA) ou DHEAS (sulfure de DHEA). Elle produit également de la testostérone et des 14 androgènes mais en quantité tellement minime que leur activité est négligeable (Tableau I) [26, 41]. Tableau I : Sécrétion de la corticosurrénale [44] Zone Glomérulée Zone Fasciculée Zone Réticulée Molécule(s) synthétisée(s) Minéralocorticoïdes : Aldostérone Glucocorticoïdes : Cortisol, Cortisone et Corticostérone Androgènes : Déhydroépiandrostène (DHEA, DHEAS) Œstrogènes : en petite quantité Régulation Par: Angiotensine II (Système Rénine Angiotensine Aldostérone = SRAA), ACTH (Adréno-CorticoTrophine Hormone) Kaliémie CRH (Corticotropin Releasing Hormone) ACTH (AdrénoCorticoTrophine Hormone) CRH (Corticotropin Releasing Hormone) ACTH (AdrénoCorticoTrophine Hormone) À partir des corticoïdes naturels, ont été synthétisés des dérivés glucocorticoïdes de durée d’action plus longue, d’activité anti-inflammatoire plus importante et de propriétés minéralocorticoïdes moindres que la molécule mère afin d’éviter ou d’atténuer tous leurs effets indésirables [97]. 5.2. Régulation La régulation de la synthèse de ces hormones se fait sous l’influence de l’axe hypothalamohypophyso- cortico-surrénalien. En effet, la corticolibérine ou CRH (Corticotropin Releasing Hormone) synthétisée au niveau de l’hypothalamus, influence l’antéhypophyse sécrètant l’ACTH (Adreno-CorticoTrophine Hormone), appelée aussi corticotrophine. Cette ACTH stimule la biosynthèse et la sécrétion des hormones cortico-surrénaliennes. Elle exerce un effet trophique sur les zones fasciculées et réticulées, dont la capacité sécrétoire est maintenue à 13 long terme et la sécrétion stimulée à court terme. Son rythme de sécrétion est circadien, avec un taux plasmatique maximal entre 5 et 8 heures du matin et minimal à minuit, responsable du cycle de sécrétion parallèle du cortisol. De plus, l’aldostérone est sous l’influence de deux autres mécanismes : la stimulation par le système rénine-angiotensine II et par l’augmentation de la kaliémie (Tableau VI) [16, 44]. La modulation de l’activité sécrétoire du système hypothalamo-hypophysaire se fait, d’une part par un rétro-contrôle négatif du cortisol circulant libre (= cortisolémie), dont la baisse stimule la sécrétion d’ACTH et dont l’élévation la freine et, d’autre part, par des afférentes du système nerveux intégrées au niveau hypothalamique (Figure 26). Ainsi, l’hypoglycémie, le stress, les traumatismes, les anesthésies générales, par exemple, stimulent la sécrétion d’ACTH. La CRH, quant à elle, est soumise à un rétrocontrôle court de l’ACTH et par la cortisolémie [16] ( Figure 5 ). Figure 5 : Régulation des glandes surrénales [68] 14 Seul sera envisagé ici le cortisol, principale hormone glucocorticoïde. Sa production moyenne est 15 à 30 mg, soit environ 55 μmol/j chez l’homme et 44 μmol/j chez la femme. Sa sécrétion est répartie selon un rythme circadien qui n’est que la conséquence de celui de l’ACTH : c’est donc le matin à 8h00 où la cortisolémie est la plus importante, de l’ordre de 15 μg/100 ml. (Figure 6). On estime à 5 – 10% la quantité de forme active. Le reste étant lié aux protéines plasmatiques. Figure 6 : Rythme circadien du cortisol Le cortisol est responsable de plusieurs effets physiologiques. Il possède un rôle dans le maintien de l’homéostasie métabolique et énergétique. En réponse à un stress, il permet la mobilisation rapide des glucides, des lipides et des protéines. Il intervient également dans l’équilibre hydro-électrolytique et influence de nombreuses fonctions de l’organisme notamment musculaires, cardiovasculaires, rénales et cérébrales. Ses propriétés sont à l’origine des effets indésirables lors d’une corticothérapie prolongée. Les propriétés utilisées dans la thérapeutique sont ses effets anti-inflammatoires et immunosuppressives. 

Propriétés pharmacodynamiques

Les glucocorticoïdes ont diverses propriétés qu’ils exercent sur l’ensemble des tissus de l’organisme. Mais les plus utilisées en thérapeutique sont celles sur l’inflammation et sur l’immunité. Les autres propriétés sont, en règle générale, responsables de leurs effets indésirables. 1. Activité antiinflammatoire L’inflammation se situe au niveau du tissu conjonctif et possède diverses origines comme les traumatismes, les agressions physiques ou chimiques, les infections et les dérèglements immunologiques mais son déroulement comporte quatre étapes souvent concomitantes : − La phase de reconnaissance de l’agent « étranger » donne le signal à l’organisme de se défendre. − La phase vasculaire est la phase précoce, elle se traduit par une vasodilatation avec une augmentation de la perméabilité capillaire, la présence d’un œdème interstitiel ainsi qu’un gonflement des tissus et des douleurs dues à la compression des tissus environnants. Il y a également la libération de médiateurs pro-inflammatoires humoraux et cellulaires. − La phase cellulaire, plus retardée, est caractérisée par la migration des leucocytes sur le lieu de l’inflammation. − La phase de réparation est la phase finale de l’inflammation. La synthèse de la trame du tissu conjonctif se fait par la prolifération des fibroblastes sur le lieu de l’inflammation. Une diminution des médiateurs proinflammatoire ainsi que le rétablissement de la circulation sanguine permet à la situation de redevenir normale. Les glucocorticoïdes vont agir au niveau des trois dernières phases de l’inflammation [14] (Figure 7 et 8). 16 Figure 7 : Action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes 2. Activité immunosuppressive Dans certaines pathologies où le contrôle de la réponse immunitaire est prioritaire, les corticoïdes sont utilisés pour leur effet immunosuppresseur. Ils agissent au niveau de chacune des trois étapes de la réponse immunitaire : − La 1ère étape est la reconnaissance de l’antigène. Effectivement, une fois l’antigène capté par les éléments figurés du système immunitaire, celles-ci expriment à leur surface, par l’intermédiaire des molécules HLAD, des fragments antigéniques afin d’activer les lymphocytes T spécifiques. Cette 1ère étape est entièrement inhibée par les glucocorticoïdes. − La 2ème étape est l’amplification de la réponse c’est-à-dire que les lymphocytes T activés vont se multiplier et s’activer contre cet antigène par l’intermédiaire de contacts intercellulaires. Les glucocorticoïdes vont perturber ces contacts intercellulaires pour empêcher l’amplification. − La 3ème étape est la phase effectrice de la réponse. Les glucocorticoïdes 17 inhibent la destruction des agents pathogènes par les macrophages ou par la phagocytose des polynucléaires et agissent également sur la cascade du complément [79]. Remarque : de petites doses de corticoïdes inhibent le mécanisme de l’immunité cellulaire alors que des doses plus fortes sont nécessaires pour interférer avec l’immunité humorale .