Au départ de la pentafluoropyridine

Synthèse de pyrrolopyridines en position 2

Il est important de noter que la pentafluoropyridine présente une spécificité face à la pentachloropyridine, à savoir une régiospécificité totale en position 4 de la première substitution nucléophile aromatique. De plus cette première substitution se fait avec une très grande réactivité, même à 0°C. Une conséquence directe est que, pour travailler à partir d’allylamine substituée en position 2, il est nécessaire de commencer par bloquer la position 4 en la substituant. Comme nous allons le voir par la suite, le choix du substituant a une réelle importance. Quatre possibilités ont été étudiées (cf. schéma VIII-2): soit un groupe N,N-diméthylamino (paragraphe a), soit un groupe N-méthyl-N-acétylamido ou un groupe N-méthyl-N-tert-butoxycarbonylamino (paragraphe b), soit un hydrogène (paragraphe c). a. À partir de diméthylamine en position 4 La substitution en position 4 par de la diméthylamine permet d’obtenir le précurseur VIII-01 avec un rendement quantitatif (cf. schéma VIII-3). La substitution suivante par de l’allylamine en position 2 donne l’amine VIII-02 avec un rendement de 99%. Nous avons ensuite réalisé la Chapitre VIII Au départ de la pentafluoropyridine 169 protection, soit sous forme d’acétyle pour obtenir le composé VIII-03 avec un rendement de 86%, soit sous forme de carbamate de tert-butyle pour obtenir le composé VIII-04 avec un rendement de 88%.L’étape suivante est l’addition du xanthate de chloroacétonitrile Xa2 sur les oléfines VIII-03 et VIII-04 (cf. schéma VIII-4 et tableau VIII-1). Les produits d’addition correspondants VIII-05 et VIII-07 sont obtenus avec des rendements corrects, respectivement de 78% et 69%. Cependant on constate aussi l’obtention d’un sous produit dans chacune des réactions, respectivement VIII06 et VIII-08, obtenu avec un faible rendement et que nous avons identifié comme étant le produit d’addition ayant perdu un des méthyles porté par l’azote en position 4. Une explication possible est la sensibilité de ce méthyle à l’oxydation (l’initiateur radicalaire DLP est aussi un oxydant). Cette hypothèse a été simplement vérifiée en traitant le composé VIII-01 par du DLP dans de l’acétate d’éthyle au reflux. On obtient effectivement du produit déméthylé VIII-09, bien qu’en faibles proportions (cf. schéma VIII-5).L’étape finale est la cyclisation radicalaire (cf. schéma VIII-6). Comme attendu, que ce soit avec l’acétyle ou le Boc comme groupe protecteur, l’azaindoline 9 n’est pas obtenue. Mais contre toute attente, la pyridone 10 n’est pas non plus obtenue ! À la place, on obtient dans les deux cas le même produit, à savoir l’azaindoline 11 ayant perdu un méthyle. Ce produit est obtenu, sans optimisation, avec un rendement modéré d’environ 40%.Une explication possible à ce résultat inattendu (cf. schéma VIII-7) est que le radical 12 cyclise sur le carbone 3 pour donner l’intermédiaire 13. Puisque l’on n’obtient pas d’azaindoline 9, cela prouve bien qu’il n’y a pas de β-fragmentation directe du fluor de l’intermédiaire 13, comme cela avait été le cas pour les pentachloropyridines. Ce radical est oxydé par le DLP pour donner le cation 14, qui est en équilibre avec le cation 15. Notre hypothèse est que ce cation évolue par la perte de fluorure d’hydrogène, conduisant à l’iminium 16 qui après hydrolyse donne l’azaindoline finale 11.  

À partir de méthylamine en position 4

Nous avons donc reproduit la synthèse précédente, mais avec un méthyle de moins sur l’azote (cf. schéma VIII-8). Nous avons dans un premier temps préparé le précurseur VIII-12 en substituant par de la méthylamine en position 4, avec un rendement quantitatif, puis par de l’allylamine en position 2, avec un rendement de 99%. Nous avons ensuite réalisé la protection, soit sous forme d’acétyle pour obtenir le composé VIII-13 avec un rendement de 83%, soit sous forme de carbamate de tert-butyle pour obtenir le composé VIII-14 avec un rendement de 96%.  L’étape suivante est l’addition du xanthate Xa2 de chloroacétonitrile sur les oléfines VIII-13 et VIII-14. Les produits d’addition correspondants VIII-15 et VIII-16 sont obtenus avec de bons rendements, respectivement de 98% et 83%. L’étape finale est la cyclisation radicalaire (cf. schéma VIII-10). Que ce soit avec l’acétyle ou le Boc comme groupe protecteur, l’azaindoline déméthylée attendue n’est pas obtenue, ni aucun des autres produits éventuellement possibles (azaindoline non déméthylée ou pyridone) ! À la place, on obtient dans les deux cas uniquement du produit réduit et des sous-produits de dégradation qui n’ont pas pu être identifiés. Ce résultat semble prouver que l’azote en position 4 doit être suffisament riche électroniquement pour que la réaction se fasse, ce qui conforterait a priori le passage par un iminium comme proposé dans le mécansime ci-avant (cf. schéma VIII-7).

À partir d’hydrogène en position 4

Afin de confirmer définitivement la nécessité d’assistance du groupe en position 4, nous avons donc reproduit la synthèse avec cette fois un hydrogène dans cette position. Nous avons dans un premier temps préparé le précurseur VIII-17 (cf. schéma VIII-11), en éliminant le fluor en position 4. Deux protocoles ont été testés. Le premier protocole par Shteingarts et al.270,271 à base de zinc dans l’ammoniac a permis d’obtenir VIII-17 avec un rendement maximum de 71% et a été préféré au second à base de zinc et de chlorure d’étain dans le DMF proposé par Miller et al.272, qui s’est révelé très peu reproductible. Puis nous avons substitué le fluor en position 2 par de l’allylamine pour obtenir VIII-18 avec un rendement de 66%. Le rendement de cette substitution est plus modéré que pour les cas précédents, essentiellement à cause de l’extrême volatilité du composé de départ VIII-17.