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Caractéristiques générales de la maladie de Huntington
A l’heure actuelle, la MH est un modèle pour l’étude des maladies neurodégénératives. C’est une maladie monogénique à pénétrance complète héréditaire. Progressive, elle est caractérisée génétiquement par un nombre élevé et anormal de répétitions CAG dans l’exon 1 du gène qui code pour la huntingtine et conduit à la production de huntingtine mutée avec un domaine polyglutamine (polyQ) de longueur anormalement élevée qui perturbe la maturation, la fonction et la dégradation de la protéine. La neurodégénérescence, qui est restreinte à quelques catégories de neurones du système nerveux central dans la MH, se traduit par une importante atrophie du striatum. Cette neurodégénérescence entraîne des symptômes moteurs, psychiatriques et cognitifs très invalidants qui apparaissent à l’âge adulte et aboutissent invariablement à la mort après une évolution d’une durée moyenne de quinze à vingt ans. Au cours des prochains paragraphes, nous tâcherons de développer les principales composantes décrites par George Huntington qui caractérisent la MH.
Manifestation et diagnostic
La prévalence de la maladie apparaît assez hétérogène à travers le monde. Elle est de 5,70 pour 100 000 individus en Amérique du Nord, en Europe et en Australie contre 0,40 pour 100 000 en Asie. La différence géographique dans la prévalence peut être largement expliquée par l’accès au soin ou les haplotypes des gènes (Pringsheim et al., 2012).
La MH peut se déclarer à n’importe quel âge mais la plupart des patients déclarent la maladie entre 35 et 55 ans. L’âge d’apparition est inversement proportionnel à la longueur de l’expansion CAG, avec des formes juvéniles pour les plus grandes longueurs. Il existe par ailleurs des phénomènes d’anticipation, avec une augmentation de la longueur des répétitions CAG au cours des générations. La condition du malade progresse et empire pendant environ 10 à 25 ans jusqu’au décès, inévitable. Le diagnostic d’un individu ayant un parent atteint de la MH est établi rapidement au travers des symptômes et des signes cliniques, même si un tableau symptomatique non spécifique peut être trompeur. Seuls les critères cliniques sont nécessaires pour établir le diagnostic ; ils comprennent les changements de comportements (cognitifs, psychiatriques et moteurs) recoupés avec l’histoire familiale.
Cependant si les parents ne sont pas reconnus comme étant porteur de la mutation ou sont décédés avant l’apparition des symptômes à un plus jeune âge d’une toute autre cause, le tableau clinique peut être difficile à reconnaitre. Il est alors nécessaire de réaliser un test génétique montrant une répétition des polyQ supérieur à 36 sur le chromosome 4 pour valider le diagnostic. Ce test peut être effectué à différents stades de la vie de l’individu avec des critères d’exclusion (individu âgé de moins de 18 ans, atteinte psychiatrique ou pression extérieure subi par l’individu) au vu de l’issue fatale de la maladie (Maat-Kievit et al., 1999).
Les nombreux symptômes sont classés en 3 catégories que nous allons détailler brièvement dans les paragraphes suivant.
Symptômes moteurs
Les symptômes physiques sont généralement les premiers à être remarqués puisque les symptômes psychiques et cognitifs ne sont généralement pas assez graves pour être reconnus lors des phases précoces. Le symptôme le plus caractéristique et le plus invalidant de la maladie est la chorée. La World Federation of Neurology la définit comme la «succession de mouvements spontanés excessifs, abrupts, imprévisibles et irréguliers». Ce sont des mouvements anormaux et involontaires qui s’apparentent à une simple exagération des gestes en début de maladie avant d’évoluer vers des mouvements continus violents et handicapants. Elle est aggravée, comme la majorité des symptômes neurologiques, par la fatigue, le stress, l’émotion et la fièvre. A ces mouvements imprévisibles et explosifs s’associent d’autres troubles moteurs tels qu’une perte du contrôle des muscles faciaux, des parties distales des membres, puis du thorax (Folstein et al., 1986).
Par la suite, la progression de la maladie entraîne une rigidité et des anomalies posturales, signes d’une altération progressive du striatum. Après une phase croissante puis un plateau, l’atteinte choréique décline face à la lenteur inégale des mouvements (bradykinésie), aux contractions musculaires involontaires (dystonie) et à la rigidité. Progressivement, les fonctions psychomotrices sont affaiblies, de sorte que toute action qui exige un contrôle musculaire est affectée. Les conséquences deviennent alors très reconnaissables : instabilité posturale, expressions faciales anormales, difficultés de mastication, de déglutition (dysphagie) et de diction (dysarthrie). Ces difficultés, combinées à un désordre métabolique, causent une forte perte de poids qui évoluera vers la cachexie.
Symptômes cognitifs
Chez les patients encore asymptomatiques, le déclin cognitif précède d’au moins 15 ans l’apparition des premiers symptômes moteurs (Lemiere et al., 2002; Paulsen, 2011). La détérioration cognitive est d’abord discrète puis s’enrichit de nombreux symptômes dont l’évolution est patient-dépendant (Ho et al., 2003). La MH ne perturbe pas les fonctions intellectuelles mais perturbent les fonctions cognitives qui se retrouvent diminuées progressivement. Durant les phases précoces de la maladie, des dysfonctions cognitives au niveau de l’attention, la concentration, la visualisation spatiale, le contrôle des émotions et de la mémoire, deviennent de plus en plus apparents (Montoya et al., 2006).
Un déclin des fonctions exécutives est observé : altération de la conscience de soi, de la hiérarchisation et de l’organisation des idées et des actes. Les fonctions exécutives ont un impact dans la vie quotidienne des patients qui éprouvent alors des difficultés à planifier leurs activités, à s’adapter à des changements imprévus et à interagir avec les autres individus. Les malades éprouvent des difficultés à vivre une gamme d’émotions subtiles, à avoir un autre point de vue, à percevoir leurs erreurs et être conscients de leur handicap ce qui impacte fortement sur leurs capacités à créer des relations sociales et personnelles. L’évolution de la maladie instaure par la suite des troubles mnésiques affectant les mémoires à court terme, à long terme, autobiographique, procédurale et de travail (Montoya et al., 2006). Les troubles cognitifs ont tendance à s’aggraver au fil du temps, conduisant finalement à la démence.
Symptômes psychiatriques
A l’inverse des troubles moteurs et cognitifs, les troubles psychiatriques sont rarement inauguraux mais fluctuent et peuvent apparaître à n’importe quel moment pendant l’évolution de la maladie. Les patients MH présentent, par période, des troubles du comportement caractérisés par une impulsivité (exhibitionnisme), irritabilité, agressivité qui sont à l’origine de problèmes relationnels. Ces troubles s’accompagnent d’une apathie générale modifiant leur personnalité et rendant l’aide de leurs proches d’autant plus difficile. En parallèle, les patients souffrent fréquemment de dépression (Paulsen et al., 2005). Cet état dépressif s’accompagne souvent d’anxiété et de troubles du sommeil qui se transforment en mélancolie, conduisant parfois au suicide. Enfin, la démence choréique fait suite aux troubles mnésiques, à la perte de concentration, aux troubles de jugement et s’accompagne d’une recherche perpétuelle de nourriture (boulimie).
Neuropathologie
La neurodégénérescence est un processus qui est précédé par des phénomènes de dysfonction neuronale et qui conduit à l’involution lente des neurones avec une perte progressive des synapses, des épines dendritiques, des branches dendritiques, des segments axonaux et des ressources cytoplasmiques tels que les mitochondries et les organites impliqués dans la biosynthèse, la modification, le transport et la dégradation des molécules cellulaires. Le processus de neurodégénérescence se termine par la mort cellulaire, et les neurones morts ou mourants in situ peuvent provoquer des réactions inflammatoires locales et éventuellement aggraver les conditions dans leur voisinage immédiat. Parce que le neurone existe pour en influencer un autre, ainsi que sa périphérie, le processus de neurodégénération peut affecter profondément les réseaux neuronaux ainsi que les aspects neurochimiques, électrophysiologiques et trophiques qui régissent la communication et la régulation neuronale qui assure la fonction neuronale et a fortiori neurologique.
L’évolution progressive des symptômes dans la MH est clairement causée par l’effet d’une neurodégénérescence localisée et sélective dans une région particulière. Il est de tradition d’attribuer l’ensemble des symptômes neurologiques de la MH à la dégénérescence neuronale qui survient dans le circuit des ganglions de la base (GB) et plus particulièrement au niveau du striatum (Ferrante et al., 1997). Et bien que l’atrophie du striatum soit sans aucun doute à l’origine des premiers symptômes de la MH (chorée), une perte neuronale marquée est observée dans d’autres régions du cerveau et est à relier aux phénotypes connus de la MH. Les techniques de neuro-imagerie actuelles ont montré une atrophie corticale précoce, hétérogène, progressive et fortement corrélée aux symptômes de la maladie (Rosas et al., 2002; Rosas et al., 2005). En fait, les phénomènes d’atrophie existent avant l’apparition des principaux symptômes de la maladie (Paulsen, 2010), et il est de plus en plus probable que des symptômes plus discrets et plus difficiles à diagnostiquer, notamment sur un plan cognitif voire métabolique ou affectif, soient associés aux phénomènes de dysfonction des neurones et des réseaux neuronaux, avant ou en même temps que la neurodégénérescence (Duff et al., 2010).
Afin de bien positionner le rôle de la neurodégénérescence dans la déclaration de la MH, les paragraphes suivants décrivent l’organisation structurale des GB, la fonction du striatum au sein des GB et enfin la corrélation entre symptômes et perte neuronale.
Anatomopathologie
La partie du cerveau la plus affectée par la MH est un groupe de cellules nerveuses situées à la base du cerveau appelé communément les ganglions de la base. Le système des GB interviendrait pour la programmation et le contrôle des mouvements et joue un rôle dans la cognition, l’humeur et les comportements non moteurs.
Les GB sont constitués du striatum (noyau caudé et putamen) et le globus pallidus (subdivisé en un segment interne (GPi) et un segment externe (GPe)). Deux autres structures sont étroitement associées aux fonctions motrices des GB : le noyau sous-thalamique (NST) ainsi que la substance noire pars compacta (SNc) et pars reticulata (SNr). Ces différentes régions sont interconnectées par de multiples boucles complexes et étroitement reliées au cortex et au thalamus (Figure 3). C’est la perte graduelle des neurones GABAergiques épineux moyes ou Medium Spiny (MSN) du neostriatum, accompagnée de l’atrophie progressive du striatum (Figure 4) et du GPe, qui est la caractéristique la plus précoce et la plus marquée de la MH (Bamford et al., 1995). La dégénération des neurones striataux suit un ordre anatomique précis : la dégénération commence dans la queue du noyau caudé, s’étend au niveau de la tête pour terminer vers le putamen. La neurodégénérescence évolue progressivement et touche, aux stades tardifs de la maladie, le cortex cérébral, au niveau des couches III, V et VI, dont les neurones se projettent sur le striatum (Hedreen et al., 1991; Peschanski et al., 1995). La dégénérescence neuronale conduit chez les patients MH à une diminution du volume cérébral d’environ 20 à 30%. Les techniques d’imagerie cérébrales ont permis de détecter une atrophie du striatum et du cortex précédant parfois l’apparition des premiers signes cliniques (Aosaki et al., 1994; Vonsattel and DiFiglia, 1998). Notamment, l’étude TRACK-HD, réalisé sur 3 ans, a permis le suivi de patients Huntington et montre précisément l’évolution de la maladie en fonction du nombre de CAG et de l’âge (Tabrizi et al., 2011; Tabrizi et al., 2012; Tabrizi et al., 2013).
Figure 3 : Représentation anatomique des ganglions de la base. (1) Le striatum constitué du noyau caudé et du putamen, (2) les globus pallidus interne (GPi) et externe (GPe), (3) le noyau sous thalamique, (4) la substance noire (Modifié à partir de Principles of Animal Communication, par Jack W. Bradbury & Sandra L. Vehrencamp).
De nombreuses données suggèrent aussi un rôle de la glie dans les mécanismes pathogéniques de la MH. En effet, une réactivation des microglies, qui peut contribuer à la mort neuronale dans le cadre des maladies neurodégénératives, apparaît dans le striatum et dans le cortex pendant les phases précoces et les phases tardives de la maladie, réactivation non retrouvée dans les analyses de cerveau d’individus sains post-mortem (Sapp et al., 2001). Les microglies activées sont aussi présentes dans le GP et la matière blanche attenante dans le cerveau. De plus on observe une augmentation des astrocytes et oligodendrocytes activés dans le striatum (Vonsattel et al., 1985; Rajkowska et al., 1998).
Le système de classement le plus couramment utilisé pour évaluer la gravité de la dégénérescence dans la MH est basé sur des critères macroscopiques et microscopiques développés par Jean Paul Vonsattel en 1985. Il est fondé sur la dégénérescence striatale dans les tissus post-mortem et classe les cas de MH en cinq classes de gravités différentes allant de 0, en tant que neuropathologie non discernable, à 4, avec 95% de perte neuronale dans le noyau caudé (Vonsattel et al., 1985; Squitieri et al., 2000).
Figure 4 : Image macroscopique d’une tranche de cerveau issue d’un patient atteint de la maladie de Huntington (gauche) à côté d’un contrôle sain (droite). On peut noter la sévère atrophie du striatum chez le patient MH ainsi qu’une atrophie du cortex cérébral (Source : Harvard Brain Tissue Resource Center).
Dégénérescence du striatum et symptômes moteurs
Le striatum représente l’entrée principale du système des ganglions de la base qui comme nous l’avons vu participent à la programmation et au contrôle du mouvement entre autre. Une étude approfondie révèle que la neurodégénérescence striatale n’est pas homogène. En effet, le striatum est composé à 95% de MSN, des neurones inhibiteurs GABAergiques de deux types en fonction des différents peptides qu’ils contiennent : MSN de type D1 et MSN de type D2. Il y a d’une façon certaine une dégénérescence sélective des MSN qui apparaissent comme les neurones les plus sensibles à la pathologie (McGeer et al., 1977; Graybiel, 1995; Rajkowska et al., 1998; Nopoulos et al., 2010) en comparaison aux larges interneurones cholinergiques striataux et les interneurones GABAergiques non épineux (somatostatine, neuropeptide Y, NADPH-diaphorase), largement minoritaires dans le tissu et qui semblent, au moins transitoirement, épargnés (Beal et al., 1993; Schmid et al., 1994; Xu et al., 1994; Rajkowska et al., 1998).
Dans la MH, ce sont les neurones MSN de type D2 qui dégénèrent les premiers et conduisent à une augmentation des mouvements involontaires (hyperkinesie – chorée). Puis, progressivement, les neurones de type D1 dégénèrent à leur tour, conduisant à l’hypokinésie que l’on retrouve aux stades tardifs de la maladie (Voir la Boîte n°1 pour plus de détails sur ce mécanisme).
Au-delà du cerveau : les atteintes non neurales
La majorité des recherches concernant la maladie de Huntington sont focalisées sur l’étude des effets de la HTT mutée sur le cerveau pour des raisons évidentes : les symptômes fondamentaux tels que les déficits moteurs, cognitifs et psychiatriques sont liés au dysfonctionnement et à la neurodégénérescence des structures cérébrales décrites précédemment.
Cependant, la HTT est une protéine ubiquitaire exprimée dans l’ensemble de l’organisme et des études récentes ont montré que de nombreux symptômes comme la perte de poids ou la perte des muscles squelettiques, que l’on pensait secondaire à la MH (Sturrock and Leavitt, 2010), ou alors conséquent à la dégénérescence neuronale, sont en réalité causés par un effet direct de la mHTT dans les tissus périphériques. Le système immunitaire périphérique semble tout particulièrement affecté, comme l’indique la présence de perturbations mitochondriales dans les lymphocytes et la suractivité des monocytes après stimulation (Kwan et al., 2012).
De nombreux marqueurs de l’inflammation tels que des cytokines pro-inflammatoires ou encore des chimiokines sont présents dans les échantillons de sang issus de patients (Bjorkqvist et al., 2008). Fait intéressant, quand on greffe la moelle osseuse d’une souris non malade vers une souris MH irradiée, qui permet de remplacer efficacement le système immunitaire, on peut observer une légère amélioration de la pathologie dans le cerveau ainsi qu’une normalisation des niveaux de cytokines périphériques (Kwan et al., 2012). Ces informations confirment l’aspect cellule autonome de la mHTT dans les cellules du système immunitaire, et dans bien d’autres types de population. Les perturbations transcriptionnelles et énergétiques qui sont caractéristiques des neurones dans la MH sont aussi retrouvées dans la plupart des types cellulaires, ce qui suggère que la MH n’est pas seulement une maladie du cerveau mais aussi une maladie ‘systémique’. La HTT apparaît essentielle pour de nombreux tissus. Chez des souris knock-out, l’absence de HTT conduit à des défauts au sein des trois feuillets embryonnaires et mène à une létalité embryonnaire (Zeitlin et al., 1995). Il n’est donc pas étonnant de constater que la présence de la mHTT dans les tissus non neuronaux entraîne de graves défauts systémiques. On peut donc lister les anomalies suivantes : perte de poids (conduisant à la cachexie) (Sanberg et al., 1981; Stoy and McKay, 2000; Robbins et al., 2006), atrophie des muscles squelettiques, insuffisance cardiaque, atrophie testiculaire, ostéoporose, dysfonctions métaboliques et endocriniennes, aberrante migration des cellules immunitaires.
Il ne serait pas étonnant que certaines perturbations des tissus périphériques comme la perte de poids ou bien les altérations que l’on retrouve dans le système circulant puissent être utilisées un jour comme des biomarqueurs de la maladie. En effet, à l’inverse de certaines maladies neurodégénératives, chaque patient porteur de la mutation développera la maladie, ce qui laisse supposer que ces altérations offrent une possibilité de détecter les premiers changements qui se produisent au cours de la MH. On voit là l’importance d’une caractérisation clinique fine de la maladie, à l’aide d’échelles validées et précises.
La MH est une maladie qui atteint principalement le système nerveux central. La mHTT perturbe notamment l’équilibre physiologique des neurones, et modifie leur capacité à répondre au stress cellulaire, conduisant progressivement à la mort neuronale. De plus, comme nous venons de le voir, la mutation de la protéine Huntingtine peut affecter l’ensemble de l’organisme et entraîner des aberrations cellulaires et tissulaires.
Table des matières
PARTIE I : Introduction Générale
Chapitre 1 – Maladie de Huntington
1. Historique
2. Caractéristiques générales de la maladie de Huntington
3. Neuropathologie
Chapitre 2 – Pathogénèse de la MH : Stress Cellulaire et Huntingtine
1. Fonctions de la huntingtine normale
2. Huntingtine et répétitions CAG
3. Huntingtine normale versus huntingtine mutée
Chapitre 3 – FOXO3 et Homéostase Cellulaire
1. Forkhead : Facteur de transcription hautement conservé
2. Facteurs de transcription FOXO3
3. Régulation des FOXO par la voie Ryk
Chapitre 4 – Cellules Souches Humaines et Modèle Neurodéveloppemental
1. Cellules souches
2. Cellules souches pluripotentes induites ou iPSC
3. iPSC : modèle neurodéveloppemental
PARTIE II : Etude de la voie Wnt/Ryk dans les phases précoces de la MH
Introduction
Article 1 : The Wnt Receptor Ryk Reduces Neuronal and Cell Survival Capacity by Repressing FOXO
Activity During the Early Phases of Mutant Huntingtin Pathogenicity. Cendrine Tourette, Francesca
Farina, Rafael P. Vazquez-Manrique, Anne-Marie Orfila, Jessica Voisin et al., Plos Biol, 2014
Discussion
PARTIE III : Etudes des cibles transcriptionnelles de FOXO3
Introduction
Article 2 : Reprogramming of FOXO3 targets in Huntington’s disease neural stem cells alters the
regulation of genes involved in cell cycle and neuronal differentiation. Jessica Voisin et al.,
Discussion
Discussion générale
Conclusion et perspectives
Références Bibliographiques
