Comorbidités et aspects démographiques, cliniques et histologiques associés au Pyoderma Gangrenosum

Les mécanismes physiopathogéniques

Les mécanismes physiopathogéniques du PG restent, à ce jour, hypothétiques. L’origine serait plurifactorielle, avec anomalies de la régulation de facteurs immunologiques et neutrophiliques d’origines para immune, para inflammatoire, paranéoplasique, voire génétique (13,14). Une activité aberrante neutrophilique a été démontrée, avec anomalies du chimiotactisme, de la migration, de la phagocytose des polynucléaires neutrophiles (PNN) (13). Ces dysfonctionnements peuvent notamment être majeurs dans les cas de PG associés à des pathologies inflammatoires : entérocolopathies inflammatoires, rhumatismes inflammatoires, désordres hématologiques. Le phénomène de pathergie pourrait correspondre à une réponse inadaptée des PNN à un traumatisme mineur (14). On rapporte également des anomalies dans la réponse immune lymphocytaire et inflammatoire cytokinique. L’hypothèse d’une dysrégulation des lymphocytes T est évoquée (13,15–17). La plateforme de l’inflammasome serait hyperactivée (14). Il s’agit d’une plateforme moléculaire promouvant la prolifération et la maturation des cytokines pro-inflammatoires et le chimiotactisme des PNN. L’inflammasome peut être activé par des facteurs tels que stress, infection… Parfois, le facteur déclenchant n’est pas identifié. Son hyperactivation s’exprime dans le PG par une surexpression de l’interleukine 8 (IL-8), l’IL-17, l’IL-23, l’IL1β, l’IL-6, le Tumeur Necrosis Facteur α (TNF-α) (14,18–20). Un certain nombre de mutations génétiques est par ailleurs décrit (14,21–24). Ces mutations sont rapportées dans plusieurs syndromes associant des manifestations cutanées (PG, acné, hidradénite suppurée), et des maladies inflammatoires rhumatologiques (Tableau 1) (24,25). Ces mutations génétiques affectent les protéines qui régulent l’inflammasome et entraînent une hyperproduction d’interleukines. Dans le PAPA syndrome par exemple (qui associe arthrite stérile, PG et acné sévère), ont été mis en évidence des mutations autosomiques dominantes du gène PSTPIP-1 (Proline-serinethreonine phosphatase-interacting protein 1), localisé sur le chromosome 15q (14,22). Ce gène code pour la CD2-binding protein 1, qui via le transport de pyrine, inhibe habituellement l’inflammasome et la formation cytokinique. Ces découvertes physiopathologiques ouvrent de nouvelles perspectives 7 thérapeutiques axées sur les voies des interleukines (anti-interleukine-1, antiinterleukine-17) (24,25).

niveau biologique

Au niveau biologique, le PG s’accompagne classiquement d’une hyperleucocytose à PNN et d’une élévation de la protéine C réactive (CRP). L’aspect histopathologique classique du PG correspond à un infiltrat dermique dense et profond constitué de PNN, associé à une ulcération d’aspect nécrotique. Cependant, aucun signe histopathologique n’est spécifique du PG. De multiples aspects histologiques ont été rapportés : vasculite, nécrose fibrinoïde, infiltrat polymorphe, granulome, formation abcédée, thrombose (4,26–29)… Cette absence de spécificité histologique fait que les caractéristiques histologiques ne constituent qu’un critère mineur dans la démarche diagnostique du PG. Dans 30 à 75% des cas selon les études, le PG est associé à d’autres pathologies (3,5,13,29–35). Il s’agit classiquement de maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), d’hémopathies malignes, et de rhumatismes inflammatoires (RI) (10). On décrit une corrélation entre certains aspects cliniques et maladies associées : la forme pustuleuse s’associe volontiers aux MICI, la forme bulleuse aux hémopathies ; tandis que la forme superficielle est 8 généralement isolée (11). L’apparition de la pathologie associée peut être concomitante, prévalente ou ultérieure au diagnostic de PG (4). D’autres hypothèses d’associations entre PG et divers pathologies ont été formulées dans la littérature et méritent d’être approfondies. Les articles ont concerné initialement quelques cas cliniques. La survenue concomitante du PG et de la pathologie rapportée, la négativité du reste du bilan, et l’évolution favorable du PG lors du traitement de la maladie associée sont autant d’arguments que les auteurs emploient pour appuyer leur hypothèse d’association. De plus grandes études de comorbidités ont récemment tenté de synthétiser ces données (5,30,31,33). Ainsi, une possible association du PG est rapportée avec : – le syndrome métabolique (5,30,33) ; – les tumeurs solides (5,30,36,37) ; – les dysthyroidies (maladie de Basedow, goitre multihétéronodulaire toxique) (5,38–40) ; – les pathologies digestives (hépatites virales et autoimmunes (33,41–48), cirrhoses d’origine virale ou autoimmune (44,49,50), diverticulites (51)) ; – les maladies autoimmunes (syndromes de Gougerot Sjörgen (SGS) (52–55), sclérodermies (56–58), lupus (7,37,59–62), syndrome des antiphospholipides (SAPL) (6,63), cryoglobulinémies (64–66)) ; – les maladies inflammatoires systémiques (sarcoïdose (37,67,68), maladie de Takayasu (69–71), granulomatose de Wegener (72–75), maladie de Behçet (33,76–78)) ; – les dermatoses inflammatoires : l’association au PG de l’acné et de l’hidradénite suppurée est bien décrite dans les syndromes que nous avons cités ci-dessus. Le psoriasis peut s’associer au PG seul (79,80) ou aux syndromes, par exemple au PAPASH syndrome (23) ; – les médicaments et drogues (PG induits par isotrétinoine, propylthiouracil, Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF), interféron, inhibiteur de tyrosine kinase sunitinib, cocaïne…) .