Cholestérol alimentaire et altérations métaboliques

La dyslipidémie est une pathologie métabolique très fréquente. Elle constitue un facteur de risque d’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires qui contribuent significativement à la mortalité (Rigalleau & Gin, 2004). Les causes de l’hyperlipidémie sont diverses, tels que l’obésité, le déséquilibre alimentaire, la sédentarité, les troubles du métabolisme des glucides (diabète ou hyperinsulinémie) (Denke, 2001 ; Adiels et al., 2006). Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS, 2007), l’athérosclérose est une pathologie silencieuse, multifactorielle et inflammatoire, liée à l’interaction entre les lipoprotéines athérogènes modifiées, les cellules inflammatoires, macrophages dérivés des monocytes circulants et les lymphocytes T et les éléments cellulaires de la paroi artérielle chronique. Elle est caractérisée par l’accumulation focale de lipides, de glucides complexes, de produits sanguins, au niveau des parois des artères, aboutissant à la formation de la plaque d’athérome qui rétrécit la lumière de ces vaisseaux. Ces rétrécissements ou sténoses peuvent aboutir à des complications, tels que l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux (Bonnet, 2005). L’hypercholestérolémie représente un facteur de risque dans la progression de l’athérosclérose.

Quantitativement, les variations de lipides qui caractérisent l’hypercholestérolémie sont l’élévation du C-LDL, C-VLDL et la diminution du C-HDL2. De plus, les particules LDL denses font partie des lipoprotéines athérogènes, dont les concentrations circulantes sont étroitement associées au risque de MCV (Kuller, 2001). Les mécanismes des effets athéro-protecteurs des HDL sont multiples. En effet, il a été montré que ces particules possèdent des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, antithrombotiques et préservent l’intégrité endothéliale (Brewer, 2007; Jia et al., 2007). De nombreuses études cliniques ont montré le rôle des régimes hyperlipidiques en général et hypercholestérolémiques, en particulier, dans la genèse de l’inflammation et les processus athéroscléreux. En effet, les résultats de Bonnefoy et al., (2002) confirment une association entre la malnutrition et l’hypocholestérolémie et suggèrent aussi une responsabilité de l’inflammation.

Expérimentalement, l’hypercholestérolémie provoquée chez le rat Wistar par un apport alimentaire élevé en cholestérol (1%) pendant 8 semaines, entraine une augmentation significative du cholestérol total (CT), C-LDL, C-VLDL et de la peroxydation lipidique, au niveau sérique, ainsi qu’une réduction du C-HDL (Otunola et al., 2010). De même, Movahedian et al., (2006) ont montré qu’un régime enrichi en cholestérol alimentaire (0,5%) pendant 12 semaines provoque une hypercholestérolémie sévère, chez le lapin. Chez le rat Wistar, Wang et al., (2010) ont montré que la consommation d’un régime supplémenté avec 1% de cholestérol alimentaire pendant un mois augmente le taux de CT, des triglycérides (TG) sérique et hépatique avec une inhibition de la synthèse de la l’hydroxyméthyl- glutaryl-Coenzyme A réductase (HMG-COA réductase), chez les rats hypercholestérolémiques, comparés à des rats normo-cholestérolémiques. Makni et al., (2008) considèrent que la consommation d’un régime enrichi en cholestérol, chez le rat, contribue à une augmentation significative des paramètres lipidiques (CT, TG, PL) au niveau du foie, qui est responsable de l’apparition d’un risque coronarien. Un apport important en cholestérol affecte le fonctionnement hépatique. En effet, Kanda et al., (2004) ont montré, chez l’homme, que l’hypercholestérolémie sévère est associée à une cirrhose biliaire primaire et à une athérosclérose, dépendante d’un niveau d’accumulation du cholestérol hépatique.

De plus, les travaux expérimentaux de Matsuzawa et al., (2007), chez la souris, suggèrent que l’accumulation des lipides provoque une stéatose hépatique non alcoolique, connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique, qui est indépendante d’un syndrome métabolique, mais associée à une insulinorésistance, un stress oxydatif, avec la production accrue des marqueurs de l’inflammation, de la peroxydation lipidique et protéique, tels que le facteur α de nécrose tumorale (TNFα), le 4-hydroxynonénal (4-HNE) et les carbonyles. Enfin, de nombreux travaux suggèrent que l’excès de cholestérol alimentaire induit un stress oxydatif pour l’organisme. En effet, un régime hypercholestérolémique (5% de cholestérol et 0,35% d’acide cholique) pendant 15 jours, chez le rat induit des altérations métaboliques; un stress oxydant et une réponse inflammatoire, par une augmentation de la production des radicaux libres qui favorise la lipo-peroxydation responsable de genèse de l’athérosclérose (Shehata & Yousef, 2010). De plus, Balkan et al., (2004) ont monté que le régime enrichi en cholestérol a un effet sur l’apparition du stress oxydant par une augmentation des substances réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS) au niveau de l’aorte et du foie.

Définitions et rôles physiologiques des radicaux libres

Par définition, les radicaux libres (RL) sont des espèces chimiques (atomes ou molécules) qui possèdent un ou plusieurs électrons célibataires (électron non apparié) sur leur couche externe, ils jouent un rôle essentiel dans le bon déroulement de la réaction immunitaire; la phagocytose et la communication cellulaire (Peynet et al., 2005). Les RL participent au fonctionnement de certaines enzymes, à la transduction de signaux cellulaires, à la défense immunitaire contre les agents pathogènes, à la destruction par apoptose des cellules tumorales, au cycle cellulaire, à la différentiation cellulaire, à la régulation de la dilatation capillaire, au fonctionnement de certains neurones notamment ceux de la mémoire, à la fécondation de l’ovule, à la régulation des gènes, phénomène appelé contrôle redox des gènes (Favier, 2003). Les ERO sont des radicaux libres résultant du métabolisme de l’oxygène. Chez l’homme, les principaux ERO sont l’anion superoxyde (•O2-), le peroxyde d’hydrogène (•H2O2), le radical hydroxyle (•OH) et le monoxyde nitrique (•NO), sont constamment générés à l’intérieur des cellules, suite à l’exposition aux xénobiotiques dans notre environnement ambiant ou à un certain nombre de métabolites endogènes, impliquant des enzymes d’oxydo-réduction et de la chaîne respiratoire, lors de transfert d’électrons (Borg & Reeber, 2008). Dans les conditions biologiques normales, il existe un équilibre entre les taux intracellulaires d’ERO et les systèmes antioxydants endogènes, comme la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT), la glutathion peroxydase (GSH-Px). Il est connu que l’exposition des organismes à des facteurs exogènes et endogènes pourvus d’un pouvoir prooxydant pouvant produire un déséquilibre redox intracellulaire au profit d’une vaste gamme d’espèces réactives à l’oxygène (ROS) (Halliwell & Gutteridge, 2007). En plus des fonctions biologiques, la réactivité particulière des ROS ajoute des propriétés toxiques et diversifiées. En effet, toutes les macromolécules cellulaires sont des cibles potentielles des ROS (Barouki, 2006 : Valko et al., 2007).

La peroxydation lipidique Les lipides, et principalement leurs acides gras polyinsaturés, sont la cible privilégiée de l’attaque par le radical hydroxyle (•OH) qui est capable d’arracher un hydrogène sur les carbones situés entre deux doubles liaisons, pour former un radical diène conjugué oxydé en radical peroxyde (Guichardant et al., 2004). Parmi les produits formés lors de la peroxydation lipidique, l’isoprostane, le malonyldialdéhyde (MDA) et le 4-hydroxynonénal (4-HNE) ont été étudiés comme marqueurs de la peroxydation lipidique (Del Rio et al., 2005). Cette réaction radicalaire se déroule en trois phases. L’initiation consiste en la rupture homolytique, occasionnée par un initiateur radicalaire, d’une liaison C-H de la chaîne d’un acide gras, ce qui en fait un composé radicalaire très réactif vis-à-vis de l’oxygène et qui va donc se transformer en radical peroxyle (Guichardant et al., 2004). La 2ème phase est la propagation, au cours de laquelle, le radical peroxyle va arracher un hydrogène à un autre acide gras, créant un nouveau radical et entretenant, ainsi, une réaction en chaîne, pour se transformer en hydroperoxyde, ce dernier finira par se dégrader en aldéhydes volatiles, expliquant l’odeur nauséabonde (Hennebelle et al., 2004). La 3ème phse est la terminaison, entraînée par la réaction de deux radicaux pour donner une espèce moléculaire ou par intervention d’un composé anti-oxydant (Hennebelle et al., 2004).

Cette attaque radicalaire peut concerner les lipoprotéines circulantes ou les phospholipides membranaires. Les conséquences seront différentes: l’attaque des lipides circulants aboutissant à la formation de LDL-oxydées, l’attaque des phospholipides membranaires modifiant la fluidité de la membrane et donc le dysfonctionnement de nombreux récepteurs et transporteurs et la transduction des signaux (Beaudeux et al., 2003). L’implication du stress oxydant dans les pathologies cardiovasculaires a été initialement révélée par l’oxydation des LDL, dont la modification biochimique, qui en résultait, leur conférait un pouvoir athérogène. Ce mécanisme se double, en fait, de l’augmentation de la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO), et de l’azote (ERN) par les cellules de la paroi artérielle, qui concourentt fortement à l’altération des fonctions vasculaires, effecteur majeur du processus d’athérogenèse et de fragilisation des lésions athéroscléreuses (Beaudeux et al., 2006). La première étape est la pénétration de lipoprotéines athérogènes, en particulier des LDL, à travers la monocouche endothéliale, suite à un dysfonctionnement de l’endothélium, à une augmentation de sa perméabilité, ou à un défaut du récepteur aux LDL.

Par activation de lipoxygénases (LO), les LDL vont s’oxyder avec formation d’hydroperoxydes (LOOH). Des monocytes circulants vont pénétrer dans l’intima après avoir été ralentis et fixés par des protéines d’adhésion endothéliales, dont l’expression à la face luminale est augmentée par les LDL oxydées. Ces monocytes vont s’activer et produire de la LO et des ERO qui viennent compléter l’oxydation des LDL, les LDL formées peuvent adhérer aux protéoglycanes du sous-endothélium et sont partiellement éliminées par les macrophages par leur récepteur scavenger. En fonction de leur faculté d’évacuation des différentes populations de LDL oxydées, les macrophages vont soit maintenir un équilibre sans épaississement intimal, soit, suite au débordement de ce système d’élimination, se transformer en cellules spumeuses qui, s’accumulant, vont venir épaissir l’intima, créant les conditions du développement de la plaque d’athérosclérose. Vont alors intervenir, en plus de ces premiers acteurs, des cellules musculaires lisses de média, des lymphocytes, des plaquettes et une réaction inflammatoire (Baudin, 2006).