FORMES FAMILIALES de SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE

GENETIQUE DE LA SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE 

La spondylarthrite ankylosante SPA est un rhumatisme inflammatoire chronique caractérisé par une atteinte des structures axiales (rachis et articulations sacroiliaques), l’existence d’arthrites périphériques avec présentation typiquement oligoarticulaire asymétrique prédominant aux membres inférieurs, une atteinte enthésopathique avec l’exemple des talalgies, une atteinte radiologique des articulations sacro-iliaques et des ossifications ligamentaires réalisant les classiques syndesmophytes rachidiens. Les manifestations extra-articulaires peuvent toucher l’œil, la peau, le rein, le système nerveux périphérique ainsi que le poumon . Elle se caractérise par sa forte agrégation familiale témoignant de la présence d’un terrain génétique prédisposant. La survenue d’arthrites réactionnelles dans les suites d’une infection bactérienne suggère également l’implication de facteurs environnementaux. La SPA peut donc être considérée comme une pathologie au déterminisme complexe médié par de multiples facteurs à la fois génétiques et environnementaux pouvant interagir entre les uns avec les autres

DEFINITION PHENOTYPIQUE DES SPONDYLOARTHRITES 

La détermination du phénotype à étudier est indispensable pour interpréter la signification et la validité des études génétiques. La plupart des études génétiques dans le domaine des SpA se sont restreintes à la SPA, sous-type emblématique de la maladie. L’avantage d’étudier ce sous type est d’obtenir un groupe de malades homogènes car ayant tous une atteinte radiologique suffisamment évoluée pour rendre le diagnostic indiscutable . Cependant, certains apparentés de patients atteints de SPA développent d’autres sous-types de la maladie comme en témoignent l’étude des familles multiplex de SpA menée par le Groupe français d’étude génétique des spondylarthrites (GFEGS). La principale conclusion de ces études familiales est que les différents sous-types de SpA peuvent être considérés comme des variations phénotypiques d’une seule maladie. L’étude combinée de l’ensemble des soustypes pourrait donc permettre d’avoir une vision plus complète du terrain génétique en rapport avec la maladie. 

LESIONS ANATOMIQUES AU COURS DE LA SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE 

La spondylarthrite ankylosante touche électivement l’enthèse. Celle-ci se définit comme étant la zone d’attache des structures ligamentaires, capsulaires, des fascias et des tendons dans l’os. L’enthèse, notamment fibrocartilagineuse, a une histologie particulière, avec une transition progressive de fibres collagènes vers les travées osseuses. Les lésions débutent au niveau de l’os, évoluent vers un processus de fibrose puis d’ossification qui va s’étendre de l’os vers l’attache ligamentaire. Ces lésions anatomiques sont responsables des manifestations cliniques et trouvent leur correspondance sur le plan radiologique, notamment en imagerie par résonance magnétique. Sur le plan cellulaire, les lésions d’enthésites comportent un infiltrat inflammatoire dense composé en majorité de lymphocytes TCD8+. Des synovites sont également constatées au cours de la SPA et rendent compte des arthrites périphériques. L’atteinte des sacro-iliaques est également une grande caractéristique de la SPA. L’articulation sacro-iliaque est riche en structure fibreuse et on peut considérer la sacroiliite de la SPA comme étant une enthésite

GENETIQUE DE LA SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE 

L’existence d’un terrain génétique dans la SPA est appréhendée par les formes familiales de la maladie, le taux de concordance chez les jumeaux et l’héritabilité chez les apparentés d’un sujet atteint de SPA

Formes familiales de SPA et de SpA

La première étude de formes familiale de SPA et de polyarthrite rhumatoïde a été rapportée par De Blécourt JJ et al en 1961. Le caractère familial de la SPA comme des SpA a été établi depuis lors par de multiples études. L’estimation du risque de la maladie chez les apparentés montre que le risque de SPA est de 8,2% chez les germains (frères et sœurs) et 7,9% chez les parents. Rapporté à la population générale, le risque lambda-R chez les germains et les parents est de 80%. Ce risque lambda-R serait de 10 chez les apparentés du deuxième degré. Cette décroissance du risque entre premier et deuxième degré de parenté indique que SPA et SpA sont polygéniques. Ces formes familiales permettent par ailleurs d’évaluer l’influence des facteurs génétiques sur l’expression de la maladie. Les données récentes à partir d’étude menées en France sur plus de 200 familles de SpA ont permis ainsi d’établir le rôle central de l’antigène B27, en association avec d’autres facteurs, sur les différentes manifestations cliniques de la maladie. Ainsi, les manifestations articulaires et extra-articulaires sont associées à des facteurs génétiques dont fait partie le B27. Différents phénotypes ont pu être individualisés à partir de ces études familiales, dont un phénotype où prédominent les arthrites périphériques, les enthésites, le psoriasis, et qui touche plus volontiers des hommes avec un début de la maladie précoce, et un autre phénotype touchant plutôt les femmes avec des manifestations axiales et un début tardif. L’étude sur les jumeaux permet de calculer le taux de concordance qui est de 67% en cas de jumeaux monozygotes comparativement à 23% en cas je jumeaux dizygotes ou non identiques 

Antigène HLA-B27 comme marqueur génétique de prédisposition à la maladie 

L’association entre l’antigène de classe I HLA-B27 et la SPA a été rapportée pour la première fois en 1973. Schlosstein en Californie montra que HLA-B27 était positif chez 40 patients atteints de SPA soit 88% versus 8% chez 906 témoins. Brewerton en Angleterre trouva 96% de HLA-B27 positifs chez 75 SPA versus 4% chez 75 témoins. Ce rôle de HLA-B27 est confirmé par l’existence de modèles animaux de SpA liés au HLA-B27 .Par ailleurs, il a été déterminé, à partir des études familiales, que le HLA-B27 contribuait pour 37% dans le risque de développement d’une SpA. Cela permet d’envisager les autres facteurs génétiques en cause dans la survenue d’une SPA.

 Autres facteurs génétiques dans la susceptibilité à la SPA

 Il existe des facteurs portés par la région HLA et d’autres en dehors de cette région. Des associations SPA et SpA avec d’autres gènes HLA ont été décrites : – Gènes impliqués dans la présentation antigénique : TAP (transporter associated with antigen processing), LMP (low molecular mass polypeptide), – Gènes HLA classe II : HLA-DR – Gènes HLA classe III : TNF, complément – Gènes codant pour les protéines du choc thermique : HSP (heat shock protein) Pour les gènes situés ailleurs que dans la région HLA, différentes stratégies ont été adoptées pour la mise en évidence d’un facteur génétique ou d’une région chromosomique dans la susceptibilité à la maladie : – La stratégie de criblage du génome, faisant appel aux microsatellites et nécessitant des études portant sur les familles de patients ;