Sommaire: Nouveaux développements méthodologiques pour la cycloaddition 1,3-Dipolaire de Nitrones

INTRODUCTION GÉNÉRALE
CHAPITRE 1 : N-alcényloxazolidin-ones : utilisation en synthèse stéréocontrôlée et préparation
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Utilisation des N-alcényloxazolidin-2-ones en synthèse
1.1.1. Réaction d’alkylation pallado-catalysée
1.1.2. Réaction d’α-métallation − fonctionnalisation électrophile
1.1.3. Réactions de photocycloaddition [2+2]
1.1.4. Réaction de cyclopropanation
1.1.5. Réaction d’époxydation
1.1.6. Réaction d’hétéro Diels-Alder
1.1.7. Réaction d’haloétherification
1.1.8. Bilan
1.2. Préparation des N-alcényloxazolidin-2-ones
1.2.1. Condensation des oxazolidinones avec des aldéhydes ou des cétones
1.2.2. Réaction de transvinylation
1.2.2.1. Réaction catalysée au mercure
1.2.2.2. Réaction catalysée au palladium
1.2.2.3. Réaction catalysée au cuivre des bromures/iodures d’alcényle
1.2.3. Réaction d’amination oxydante
1.2.4. Réaction d’hydroamidation d’alcyne catalysée par le rhénium
1.2.5. Réaction d’isomérisation d’N-allyloxazolidin-2-ones
1.2.6. Réaction d’hydrogénation d’N-ynamide
1.2.7. Réaction de β-élimination
1.2.7.1. Réaction de
β-élimination d’un alcool à partir d’un N,O-acétal
1.2.7.2. Autres β-éliminations
1.2.8. Réaction utilisant un complexe carbénique de chrome
1.2.9. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Synthèse des oxazolidin-2-ones.
2.2. Synthèse des β-bromures de styryle et (Z)-1-bromopropène
2.3. Synthèse des N-alcényloxazolidin-2-ones par vinylation cupro-catalysée
2.4. Synthèse des N-alcényloxazolidin-2-ones par réaction entre oxazolidin-2-ones et aldéhydes
2.5. Synthèse de la (Z)-N-(4-nitrostyryl)oxazolidinone par isomérisation E Z
2.6. Conclusions et perspectives
CHAPITRE 2 : Cycloaddition entre N-alcényloxazolidin-2-ones et nitrones
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Introduction
1.2. Généralité de la cycloaddition
1,3-dipolaire des nitrones
1.2.1. Interaction des Orbitales moléculaires frontières
1.2.2. Rôle d’un acide de Lewis
1.2.3. Régiosélectivité
1.2.4. Stéréosélectivité
1.3. Cycloaddition dipolaire d’alcènes enrichis vis-à-vis de nitrones
1.3.1. Réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire d’alcènes oxa-substitués
1.3.1.1. Nitrones activées par un groupement électroattracteur α
1.3.1.1.2. Considérations générales – Conditions thermiques
1.3.1.1.2. Utilisation des nitrones cycliques
1.3.1.2. Nitrones non-activées
1.3.1.2. 1. Conditions thermiques
1.3.1.2. 2. Utilisation d’un acide de Lewis
1.3.2. Réaction de cycloaddition
1,3-dipolaire des alcènes 1-azotés
1.4. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Réaction de cycloaddition en conditions thermiques entre N-vinyloxazolidin-2ones et nitrones
2.1.1. Etude de réactivité dans les conditions classiques
2.1.1.1. Préparation des N-benzylnitrones 5
2.1.1.2. Cycloaddition en solution : étude de réactivité
2.1.2. Cycloaddition thermique sans solvant
2.1.3. Extension asymétrique mettant en jeu des dipolarophiles chiraux
2.1.4. Extension asymétrique mettant en jeu la nitrone de Tamura
2.2. Cas des dipolarophiles substitués en β : utilisation de TMSOTf
2.2.1. Étude préliminaire sur la cycloaddition catalysée par un acide de Lewis  monocomplexant
2.2.2. Cycloaddition promue par TMSOTf
3. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
CHAPITRE 3 : Accès à des aspartates carboxy-différenciés via les adduits issus des N-vinyloxazolidin-2-ones 
1. OUVERTURE DES ISOXAZOLIDINES N-SUBSTITUÉES
1.1. Étude bibliographique
1.1.1. Par voie réductrice
1.1.1.1. Mo(CO) comme réducteur
1.1.1.2. TMSI comme réducteur
1.1.1.3. SmI 2 6 comme réducteur
1.1.2. Par voie oxydante
1.1.3. Par voie dismutative via N-quaternarisation
1.1.4. Bilan
1.2. Nos travaux : Ouverture du cycle isoxazolidinique via N-benzylation
1.2.1. Optimisation des conditions
1.2.2. Application aux adduits dérivés des N-vinyloxazolidines achirales
1.2.3. Détermination de la configuration absolue des adduits 6o et 6p
1.2.4. Tentative d’ouverture des adduits issus de la nitrone de Tamura
1.2.5. Bilan
2. TENTATIVES D’ACCÈS À DES α,β-DIPEPTIDES
3. ACCÈS AUX ASPARTATES CARBOXY-DIFFÉRENCIÉS
3.1. Étude bibliographique
3.1.1. Protection sélective des fonctions α-amino et acide α-carboxylique
3.1.1.1. Hexafluoroacétone comme agent protecteur
3.1.1.2. Formaldéhyde comme agent protecteur
3.1.2. Utilisation de l’ahydride aspartique
3.1.2.1. Alcools comme nucléophile
3.1.2.2. Amines comme nucléophile
3.1.3. Méthodes enzymatiques
3.1.4. Synthèse asymétrique des aspartates
3.1.4.1. Réaction de Mannich
3.1.4.2. Réaction d’aza-Michael
3.1.5. Bilan
3.2. Nos travaux : Accès à des aspartates carboxy-différenciés
3.2.1. Accès à des aspartates carboxy-différenciés et racémiques
3.2.2. Accès à des aspartates carboxy-différenciés énantioenrichis
4. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
CHAPITRE 4 : N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones : conception et utilisation en cycloadditions [3+2] et [4+2]
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Objectif
1.2. Importance biologique de composés porteurs du groupement gem-difluorométhylène
1.3. Les 1,1-difluoroalcènes-2-hétérosubstitués
1.3.2. Le 1,1-difluoro-2-(N,N-diéthylcarbamato)éthène
1.3.2. Le 2,2-difluorovinyl tosylate
1.4. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Synthèse des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones
2.1.1. Tentative par N-vinylation directe
2.1.2. Voie en 2 étapes via élimination d’HF
2.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire entre les N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et la N-benzyl-α-carbonyloxyéthylnitrone
2.3. Tentative d’ouverture des adduits 11c via N-quaternarisation
2.4. Extension synthétique : hétérocycloaddition [4+2] entre les N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et le benzylidènepyruvate de méthyle
2.5. Conclusions et perspectives
CHAPITRE 5 : Développement d’une nouvelle famille de nitrones α,αdisubstituées-précurseurs pour la synthèse des α-aminoacides α,α-disubstitués via cycloaddition 1,3-dipolaire
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Importance des α-aminoacides α,α-disubstitués
1.2. Méthodes de synthèse asymétrique des dérivés d’AAD
1.2.1. Auto-régénération de centres stéréogènes (self-regeneration of stereocenters-SRS)  Oxazolidine Tétrahydropyrimidinones
Oxazoline
Tétrahydropyrroloindoles
1.2.2. Mémoire de chiralité
1.2.3. Alkylation diastéréosélective d’équivalents d’énolates d’α-aminoacides chiraux
1.2.3.1. Utilisation des dérivés cycliques d’α-aminoacides
1.2.3.1.1. Bis-lactimes de Schöllkopf
1.2.3.1.2. 2,3,4,6-tétrahydro-1,4-oxazin-2-ones
1.2.3.1.3. Oxazolines
1.2.3.2. Utilisation des dérivés acycliques de la glycine
1.2.4. Alkylation déconjugante diastéréosélective de déhydroamino acides
1.2.5. Addition nucléophile sur des imines
1.2.5.1. Réaction de Mannich
1.2.5.2. Réaction de Strecker
1.2.6. Cycloaddition [2+2+2] d’un 1,6-diyne avec un déhydroaminoacide
1.2.7. Substitution allylique énantiosélective catalysée aux métaux de transition
1.2.8. Alkylation catalysée par des agents à transfert de phase
1.2.8.1. Voie énantiosélective
1.2.8.2. Voie diastéréosélective
1.2.9. Amination électrophile des composés carbonylés α-branchés
1.2.10. Autres méthodes
1.2.11. Bilan
1.3. Nitrones par addition nucléophile d’hydroxylamines sur des alcynes
1.3.1. Addition nucléophile de N-hydroxylamines sur des acétylènedicarboxylates
1.3.2. Addition nucléophile de N-hydroxylamines sur des alcynes
1.4. Bilan et objectifs
2. NOS TRAVAUX
2.1. Conception de nouvelles nitrones aspartiques
2.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones aspartiques vis-à-vis des alcènes
2.2.1. Etude de la réactivité
2.2.2. Extension de l’étude à une nitrone aspartique « carboxy-différenciée »
2.2.3. Extension asymétrique mettant en jeu des éthers vinyliques chiraux et des nitrones aspartiques achirales
2.2.4. Extension asymétrique mettant en jeu des éthers vinyliques achiraux et nitrones aspartiques chirales
2.2.5. Accès aux dérivés d’AAD hautement fonctionnalisés
2.2.5.1. Tentatives d’ouverture de l’isoxazolidine
2.2.5.1.1. Ouverture par voie dismutative
2.2.5.1.2. Ouverture par voie réductrice
2.2.5.2. Ouverture des isoxazolidines N-acétylées
2.3. Conclusions et perspectives
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Informations générales
CHAPITRE 1
1. Synthèse des oxazolidin-2-ones 2a-f
2. Synthèse des bromures d’alcényle
2.1. (Z)-1-Bromoprop-1-ène 3b
2.2. (Z)-(2-Bromovinyl)benzène Z-3d.
2.3. (E)-1-(2-Bromovinyl)-4-méthoxybenzène E-3e
2.4. (Z)-1-(2-Bromovinyl)-4-nitrobenzène Z-3f
3. Synthèse des N-alcényl-oxazolidin-2-ones
3.1. Méthode de Buchwald.
3.1.1. Protocole général de la préparation des N-vinylamides 4a-e,j
3.1.2. Protocole général de la préparation des N-alcénylamides 4f-i,k-m
3.2. Méthode de condensation entre oxazolidin-2-ones et aldéhydes
3.3. Méthode d’isomérisation
CHAPITRE 2
1. Protocole de la préparation du chlorhydrate de N-benzylhydroxylamine
2. Préparation des N-benzylnitrones
2.1. Protocole de la préparation de la N-benzyl-α-carbonyloxynitrone 5a
2.2. Préparation de la N-benzyl-α-phénylnitrone 5b par oxydation catalysée au rhénium 152
2.3. Protocole général pour la préparation N-benzylnitrones 5c-e par condensation 153
2.4. Préparation de la nitrone de Tamura
3. Protocole général de la cycloaddition thermique
4. Protocole général de la cycloaddition promue par TMSOTf
CHAPITRE 3
1. Protocole générale de préparation de 8a,d,e,f
2. Transformation en dérivés aspartates en série racémique
3. Transformation en dérivés aspartates en série énantioenrichie
CHAPITRE 4
1. Synthèse des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones
1.1. Trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle 1n
1.2. Synthèse en deux étapes des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones 10
2. Cycloaddition [3+2] promue par TMSOTf entre N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et nitrone ester 5a
3. Cycloaddition [4+2] entre N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et benzylidènepyruvate de méthyle
CHAPITRE 5
1. Mode opératoire de préparer les nitrones 13a,b,d,e
2. Protocole général de la cycloadditon entre nitrones 13 et alcènes 14a-c,j
2.1. Adduits issus des nitrones 13a,b et dipolarophiles achiraux 14a,c-j
2.2. Adduits issus des nitrones 13a,b et dipolarophiles chiraux 14n,p
2.3. Adduits issus des nitrones chirales 13d,e et dipolarophiles achiraux 14i,j
3. Nitrone aspartique soufrée 13c
3.1. Synthèse de la nitrone aspartique soufrée
3.1.1. (E)-Éthoxy-2-oxobut-3-énoate d’éthyle 16a
3.1.2. 3-(1,3-Dithiolan-2-yl)-2-oxopropanoate d’éthyle 16c
4. Accès aux dérivés α-aminoacides α,α-disubstitués
4.1. Débenzylation par hydrogénolyse
4.2. N-Acétylation
4.3. Ouverture réductrice de l’isoxazolidine N-acétylée
RÉSUMÉ
ABSTRACT

♣ Extrait du mémoire

−INTRODUCTION GÉNÉRALE−
La cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones est parmi les réactions les plus utilisées en chimie organique en raison de l’utilité des adduits obtenus en synthèse de composés azotés multifonctionnels aux propriétés variées. Lors de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à de nouveaux développements méthodologiques en cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones suivant deux axes principaux:
• l’étude de la réactivité des N-alcényloxazolidin-2-ones en tant que nouveaux dipolarophiles aza-substitués en cycloaddition 1,3-dipolaire à demande inverse vis-à-vis de nitrones (Schéma 01).
Les adduits issus de cette cycloaddition peuvent être transformés en dérivés aspartiques ou β,α-dipeptide.
• la mise en jeu de nitrones aspartiques originales en cycloaddition vis-à-vis de différents dipolarophiles pour fournir des précurseurs d’aspartates α-substitués par une chaîne fonctionnelle (Schéma 0-1).
Dans le premier chapitre, nous allons mettre au point certaines méthodes simples, générales et directes inspirées de celles de la littérature, pour synthétiser les N-alcényloxazolidin-2-ones diversement substituées à partir des oxazolidin-2-ones (Schéma 0-2).
………………
−CHAPITRE 1−N-alcényloxazolidin-ones : utilisation en synthèse stéréocontrôlée et préparation
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Utilisation des N-alcényloxazolidin-2-ones en synthèse
Du fait des progrès remarquables dans la préparation des énamides, les N-alcényloxazolidin-2-ones chirales ont été largement utilisées en synthèse organique : alkylation assistée par le palladium, α-métallation, cycloaddition [2+2], cycloaddition de Diels-Alder, époxydation.
L’utilisation des N-vinyloxazolidin-2-ones chirales en synthèse asymétrique a été reportée pour la première fois en 1990 par le groupe de Hegedus (Schéma 1-1).
Les 4,5-diphényl-Nvinyloxazolidin-2-ones A1 forment avec un sel de Pd(II) des complexes π-oléfine-Pd(II) A2.
Le produit A3, précurseur d’un dérivé de (+)-thiénamicine A4, peut être obtenu par l’attaque nucléophile du carbanion de l’acétylacétate de benzyle suivie d’une insertion de CO et MeOH.
Les complexes de type A2 peuvent également subir une attaque nucléophile d’anions de type malonate pour conduire à un nouveau complexe σ-alkylpalladium A5 avec une diastéréosélectivité très élevée. L’intermédiaire σ-alkylpalladium A5 peut être piégé avec du monoxyde de carbone et du méthanol pour conduire au produit A6, ou participer à une insertion intramoléculaire d’oléfine (R = allyle) pour former un mélange des cyclohexènes A8 et du cyclopentène A9. De plus, le complexe A5 peut être engagé dans une réaction de couplage de Stille direct pour donner le malonate A7 ou en présence de CO pour former l’énone A10. Le produit A10 est un intermédiaire avéré pour synthétiser la (+)-négamicine et dérivés.
L’utilisation de l’auxiliaire chiral (4S,5R) 4,5-diphényloxazolidin-2-one permet un relargage aisé via hydrogénolyse.
1.1.2. Réaction d’α-métallation − fonctionnalisation électrophile
Quatre ans plus tard, ce même groupe a décrit la transformation des N-vinyloxazolidin-2-ones en ène-carbamates stannylés A11 par une séquence (i) d’α-métallation avec LiTMP (ii) de transmétallation avec le chlorotriméthylstannane.
……….