MUTATIONS DU GENE PTPN11 DANS LE SYNDROME DE NOONAN

 Etude clinique

Le phénotype Le diagnostic du syndrome de Noonan est avant tout un diagnostic clinique. Le phénotype est très hétérogène entre les personnes atteintes et même à l ’intérieur d’une même famille. En plus, le phénotype varie au cours des différents âges et peut être discret à l’âge adulte notamment au niveau des signes faciaux.

Les anomalies morphologiques 

Les traits du visage sont particuliers : les patients atteints du syndrome de Noonan sont caractérisés par un f aciès dysmorphique. Les caractéristiques du vi sage sont plus ou moins visibles et évoluent souvent avec l’âge. Elles sont peu marquées à l a naissance, plus prononcées dans l’enfance et peuvent s’effacer à l’âge adulte. Cette dysmorphie faciale peut inclure un hypertélorisme (augmentation de l’espace inter orbitaire), un ptosis (chute de la paupière supérieure), des oreilles bas implantées, un microretrognatisme (diminution de la taille du menton). – Le cou est court et il peut y avoir un excès de peau nucale ou ptérygium colli (cou palmé). – La taille et le poids sont habituellement normaux à la naissance. Les nourrissons atteints d’un syndrome de Noonan ont souvent des difficultés pour se nourrir et, très souvent, leur poids descend en dessous de la normale durant les premiers mois de vie. Ces difficultés alimentaires disparaissent après 2 ans. A ce moment, la taille et le poids peuvent être inférieurs à la normale. La croissance se n ormalise dans l’enfance, mais la taille reste légèrement inférieure à la normale dans plus de la moitié des cas. A la puberté, la croissance est ralentie. A l’âge adulte, la taille est souvent plus petite que la normale, entre 140 et 160 cm en général, mais certaines personnes ont une taille adulte tout à fait normale (Keren, 2006). – Le thorax est déformé : il est large, les mamelons sont plus écartés que la normale, et le sternum présente une angulation anormale, le thorax peut être en creux (pectus excavatum). La colonne vertébrale peut présenter une déviation (scoliose). 

Les autres anomalies

– Une malformation cardiaque est présente à l a naissance dans la majorité des cas. L’anomalie la plus fréquente est un rétrécissement de l’artère pulmonaire ou de s valves (sténose valvulaire pulmonaire). Un épaississement du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique) est également retrouvé chez des personnes porteuses d’un syndrome de Noonan – Parfois une déficience intellectuelle est présente, mais elle est rarement sévère. Généralement, elle se limite à un retard des acquisitions (en particulier du langage). – Chez les garçons, les testicules peuvent rester en position abdominale (cryptorchidie). – Les filles ont parfois un retard pubertaire. -Une diminution du tonus musculaire (hypotonie) est souvent à l’origine d’un léger retard moteur dans la petite enfance. – Des troubles de la coagulation peuvent être présents. Ils entraînent chez certains malades une tendance aux saignements mais très rarement des hémorragies sévères. – D’autres manifestations plus inconstantes sont : des anomalies du système lymphatique, une malformation des reins ou des voies urinaires. A B C Figure 1 : Patients atteints du syndrome de Noonan A : Hypertélorisme, ptérygium colli, ptosis (paupière gauche) B : Déformation thoracique C : Microrétrognatisme, oreilles bas implantées

Epidémiologie

L’incidence du syndrome de Noonan est estimée entre 1/2500 et 1/1000 ce qui permet de le classer parmi les maladies rares ou maladies orphelines mais aussi parmi les plus fréquentes anomalies génétiques (Lacombe et al., 2006) Le syndrome de Noonan se transmet selon le mode autosomique dominant : une personne atteinte a un risque de 50% de transmettre la maladie à ses en fants quelque soit leur sexe, cependant la transmission maternelle est prédominante. Toutefois la majorité des cas (80%) sont sporadiques c’est-à-dire qu’aucun des deux parents n’est atteint (Sharland et al., 1993) 

Etude génétique

Le gène PTPN11

Structure du gène PTPN11

Le gène PTPN11 est localisé dans la sous bande 1, ba nde 4, r égion 2, sur le bras long du chromosome 12 (12q24.1) (figure 2). Son emplacement moléculaire sur le chromosome est entre 112 856 535 pb à 112 947 716 pb, s’étendant sur 91 181 pb. Il est constitué de 16 exons dont 15 sont codants. Il existe une correspondance entre les exons de PTPN11 et les domaines de la protéine codée par ce gène. Ainsi les exons 1, 2, 3 codent le domaine N-SH2 de la protéine SHP2 tandis que les exons 4, 5 codent le domaine C-SH2 et les exons 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 codent le domaine PTP de SHP2 (figure 3) Figure 2 : Localisation du gène PTPN11 sur le chromosome 12 (http://ghr.nlm.nih.gov) Figure 3 : Structure du gène PTPN11 et la correspondance des exons avec les domaines de la protéine SHP2 (Andersen et al., 2004) 

Expression et rôle du gène PTPN11

Le gène PTPN11 appartient à la famille de gène codant pour des protéines tyrosines phosphatases (PTP) qui sont des régulateurs essentiels de la transduction du signal. En collaboration avec les protéines tyrosines kinases (PTK), ces PTP régulent la phosphorylation réversible des résidus de tyrosine dans les protéines contrôlant ainsi des processus physiologiques fondamentaux comme la croissance et la différenciation cellulaires, le cycle cellulaire, le métabolisme et la fonction du cytosquelette. La tyrosine phosphatase codée par le gène PTPN11 (SHP2) est une enzyme intracytoplasmique impliquée dans la voie de signalisation cellulaire « RAS/MAPK » dont l’expression est ubiquitaire. Cette voie de signalisation joue un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire, la prolifération, la différenciation, la survie et la mort cellulaires; toutes ces étapes sont critiques pour permettre un dé veloppement normal. Cette voie transduit les signaux extracellulaires, véhiculés sous la forme de facteurs de croissance, d’hormones ou de petites molécules, à l’environnement intracellulaire. La tyrosine phosphatase (SHP2) est constituée de 593 r ésidus et comporte deux domaines SH2 (Scr Homology 2) en position amino-terminale (N-SH2 et C-SH2), suivis d’un domaine catalytique PTP (Protein Tyrosin Phosphatase), site actif. Les domaines SH2 de SHP2 ont une influence sur l’activité de protéine phosphatase : à l’état basal, l’activité de SHP2 est faible car la conformation de PTP est telle que les domaines SH2 et PTP se r ecouvrent sur une grande surface : le domaine N-SH2 bloque le site actif du domaine PTP car le domaine PTP est rendu inaccessible par N-SH2 (Neel et al., 2003; Araki et al., 2004 ; Edouard et al., 2007 ). Les données cristallographiques du domaine SH2 dans cet état basal révèlent la présence d’un réseau complexe de liaisons hydrogènes entre les domaines impliquant les acides aminés Asn58, Gly60, Asp61, Cys459 et Gln506 qui stabilisent la protéine. De nombreuses autres interactions polaires entre les domaines PTP et SH2 viennent renforcer la stabilité de la conformation de cet état basal, rendant la protéine inactive (Hof et al., 1998 ; Neel et al., 2003). Le domaine terminal C-SH2 exerce une interaction faible avec le domaine PTP : son rôle est de garantir à la cellule une liaison protéique avec d’autres peptides tyrosyl phosphorylés. S’il se lie à une autre protéine phosphorylée sur un r ésidu tyrosine, N-SH2 libère le site PTP permettant alors une augmentation marquée de l’activation enzymatique (réponse catalytique) ( Hof et al., 1998 ; Neel et al., 2003 ; Araki et al., 2004 ; Edouard et al., 2007 ).