Utilisations DES 1,2,3- TRIAZOLES EN CHIMIE
MEDICINALE

Définition 

Les composés 1,2,3-triazoles sont des composés organiques contenant des cycles à 5 atomes dont 2 carbones et 3 azotes. Ils font partie de la famille chimique des azoles. Ce sont des hétérocycles aromatiques. Ces composés sont les isomères des 1,2,4-triazoles. Les 1,2,3- triazoles comportent deux formes tautomères qui diffèrent par la position de l’hydrogène sur le noyau 1,2,3-triazole. Il existe les 1,2,3-triazoles 1,4 et 1,5-disubstitués et 1,4,5-trisubstitués [4]. N N 2 N 3 H N N N 1 2 3 H 4 5 1 4 5 Schéma 1: Les deux formes tautomères du 1,2,3-triazole non substitué. I.2 Synthèse L’efficacité que présentent les 1,2,3-triazoles et leur absence à l’état naturel rendent indispensable la synthèse de ces molécules. Trois méthodes sont utilisées pour la synthèse des 1,2,3-triazoles. Synthèse par la méthode classique de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen entre un azoture et un alcyne terminal C’est une réaction de cycloadition de type [3+2] entre un azoture et un alcyne pour générer un dérivé 1,2,3-triazolé [3]. C’est une réaction chimiosélective car se faisant entre un azoture et un alcyne terminal qui réagissent avec peu de groupements fonctionnels [5]. Cette méthode est beaucoup utilisée. Cependant, elle nécessite des températures qui dépassent les 353°K [5] pendant une durée prolongée et génère un mélange égal de deux régioisomères 1,4 et 1,5- disubstitués-1,2,3-triazole [3,5]. Mémoire de Master 2 présenté par FATOUMATA SOW Page 3 R N3 + R’ N N N R R’ + N N N R R’ chauffé Schéma 2: schéma de synthèse des 1,2,3-triazoles par la méthode de cycloaddition 1,3- dipolaire de Huisgen La réaction clic C’est l’ensemble des réactions qui répondent aux critères de la « clic chemistry ».Cette dernière, est une approche modulaire de synthèse vers certaines réactions organiques. Ces réactions doivent avoir comme caractéristiques la rapidité, une utilisation simple, une purification facile, la polyvalence, la stéréospécifité et une productivité élevée. La « clic chemistry » permet aussi de minimiser la menace que constituent les autres réactions organiques pour la nature. Elle permet aussi de maximiser l’efficacité d’un produit chimique de choix [3]. Les deux réactions utilisées pour la synthèse des 1,2,3-triazoles et qui répondent à ces critères sont : la réaction catalysée par du cuivre (I) et celle catalysée par du rhuténium. 

Synthèse par la réaction de cycloaddition entre un azoture et un alcyne terminal catalysée par du cuivre ( CAACu) 

C’est l’une des réactions les plus utilisées des « clic reactions » pour la synthèse des 1,2,3-triazoles [6]. En 2002, deux groupes de chercheurs, celui de Sharpless et celui de Medal ont séparément rapporté que le cuivre (I) pouvait considérablement accélérer la réaction classique de cycloaddition 1,3-dipolaire. Ils ont aussi rapporté que le cuivre(I) rendait cette réaction totalement régiosélective pour donner seulement le produit 1,4-disubstitué-1,2,3- triazole [6]. Les 1,2,3-triazoles sont généralement synthétisés par des réactions multi-étapes. Celà diminue considérablement l’efficacité de la réaction. C’est pourquoi les réactions multicomposantes comme la méthode one-pot sont importantes [7]. Cette méthode consiste à faire la synthèse des réactifs in-situ, c’est-à-dire d’ajouter du Cu(II) et des réducteurs directement dans la réaction pour avoir le Cu(I). Par cette méthode, les azotures organiques aussi sont synthétisés in-situ pour minimiser les risques liés à leur manipulation [3]. R N3 + R’ N N N R R’ Cu(I) Mémoire de Master 2 présenté par FATOUMATA SOW Page 4 Schéma 3: schéma de synthèse des 1,2,3-triazoles par la méthode CAACu 

Synthèse par la méthode de cycloaddition entre un azoture et un alcyne catalysée par du rhuténium(CAARu) 

Elle est aussi utilisée pour la synthèse des 1,2,3-triazoles. Cette réaction est catalysée par du rhuténium. Elle se fait entre un azoture et un alcyne qui peut être terminal ou non. Elle conduit spécifiquement au 1,5-disubstitué-1,2,3-triazole si l’alcyne est terminal et au 1,4,5-trisubstitué 1,2,3-triazole si l’alcyne n’est pas terminal [3]. R N3 + R’ Ru N N N R’ R Schéma 4: schéma de synthèse des 1,2,3-triazoles par la méthode CAARu 

 Propriétés Propriétés physico-chimiques 

Les 1,2,3-triazoles possèdent un noyau pseudo aromatique d’où leur stabilité à cause de la délocalisation. Ils possèdent aussi un moment dipolaire fort de l’ordre de 5D. Ils sont très stables par rapport aux acides, aux bases, aux oxydants et aux réducteurs. Ce sont des bases faibles donc réagissent faiblement à l’hydrolyse [7]. Ils sont donneurs de fortes liaisons hydrogène et peuvent participer dans des interactions dipôle-dipôle [6]. En comparant les structures des amides de configuration trans et cis des peptides aux 1,2,3-triazoles 1,4 et 1,5-disubstitués respectivement, on remarque plusieurs similitudes. Entre autres la distance entre les deux substituants sur l’amide de configuration cis est de 3.9 Å et celle entre les substituants du 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué est de 5 Å. On remarque aussi que les distances entre les deux substituants de l’amide de configuration cis et celui du 1,2,3-triazoles 1,5-disubstitué sont égales à 2,4 Å. Les doublets de l’azote 3 du triazole peuvent jouer le rôle de ceux de l’oxygène. L’hydrogène sur le carbone 5 peut jouer le rôle de donneur de liaisons Hydrogène de la même manière que celui sur l’azote de l’amide. Le carbone 4 du triazole est électrophile comme le carbone du carbonyle. On peut donc en conclure que les 1,2,3-triazoles peuvent jouer le rôle de peptidomimétiques(schéma 5) [4,8]. Mémoire de Master 2 présenté par FATOUMATA SOW Page 5 N N N R2 R1 H distance 2,4 Å donneur de liaison hydrogène N R1 o R2 H distance 2,4Å carbone électrophile accepteur de liaisons hydrogène accepteur de liaison hydrogène donneur de liaisons hydrogène N N N R2 H R1 distance 5 Å donneur de liaison hydrogène N R1 o H R2 distance 3,9Å carbone électrophile accepteur de liaisons hydrogène donneur de liaisons hydrogène accepteur de liaison hydrogène Schéma 5: comparaison entre les structures du 1,2,3-triazole et le groupement amide des peptides Avec les similitudes que présentent les groupements amides et le noyau 1,2,3-triazole, des chercheurs ont remplacé certaines séquences peptidiques par des noyaux 1,2,3-triazoles vu que les peptides naturels sont les cibles des enzymes de dégradation et pour augmenter leur hydrophilie [8]. L’incorporation de métal dans l’architecture de certains 1,2,3-triazoles comme les dendrimères, peut altérer les propriétés électrochimiques et optiques de ces molécules [9]. molécule ΔHf densité T°f T°éb pKa pKb Solubilité Moment Mémoire de Master 2 présenté par FATOUMATA SOW Page 6 Dans l’eau et alcool dipolaire En Debye 1,2,3triazole 2690 1,192 23°C 203°C 1.2 9.4 Très soluble 5D Tableau 1: quelques propriétés physiques et chimiques du 1,2,3-triazole non substitués [8] Effets de la chaleur sur les 1,2,3-triazoles Les 1,2,3-triazoles sont généralement stables. Cependant, une pyrolyse à 500°C de ces molécules entraine un clivage de l’azote moléculaire pour donner un aziridine qui peut être très dangereux pour la santé .

 Activités antipaludiques

 Le paludisme demeure l’un des plus graves problèmes de santé publique dans le monde, en dépit d’être l’une des maladies les plus anciennes. C’est une maladie infectieuse, provoquée par des parasites protozoaires qui sont : le Plasmodium vivax, P. malariae, P. ovale et P. falciparum. Récemment, un nouveau Palsmodium a été découvert : le Plasmodium knowlesi [11,13].Le Plasmodium falciparum est transmis par des moustiques appelés anophèle [10]. Il est responsable de la forme la plus grave de paludisme. Ce dernier réussit encore à faire des centaines de milliers de morts chaque année, malgré l’arsenal de médicaments (quinoléines, artémisinines, aryle aminoalcools, antifolates, antibiotiques et des inhibiteurs de la chaîne respiratoire) disponibles à cet effet [12]. Cela est dû au fait que Plasmodium falsiparum est devenu résistant à la pluspart des médicaments dans toutes les régions touchées par ce parasite. Ces résistances combinées à l’absence de vaccin rendent cette maladie très dangereuse [13]. C’est pourquoi des travaux sont menés afin de contourner cette résistance. Beaucoup d’entre eux se sont concentrés sur l’hybridation moléculaire en tant que stratégie de découverte de nouveaux médicaments. Cela implique la conception rationnelle de nouvelles entités chimiques par combinaison (généralement via une liaison covalente) de deux molécules, les deux étant des composés actifs et / ou des motifs pharmacophores reconnus et des dérivés de molécules biologiquement actives connues [14]. Connaissant les propriétés biologiques des 1,2,3-triazoles des études ont été menées sur l’activité antipaludique de certains dérivés des 1,2,3-triazoles déjà utilisés comme Mémoire de Master 2 présenté par FATOUMATA SOW Page 7 anticancéreux [12]. D’autres études ont été menées sur la capacité des 1,2,3-triazoles à augmenter l’activité antipaludique des médicaments déjà existants.

 Utilisation des 1,2,3-triazoles anticancéreux comme antipaludiques

 L’utilisation des anticancéreux comme anti paludiques remonte en 1913 avec J. Beard [12]. Récemment, Kushanky et al ont révélé que les cellules du foie qui sont les premières infectées après une piqure de moustique, se comportent comme des cellules cancéreuses. Le médicament susceptible de traiter le cancer pourrait donc traiter le paludisme. Ils ont aussi montré que la suppression de la protéine p53, favorise la prolifération du Plasmodium. On pourrait donc en conclure que le Nitrin-3 serait un bon médicament contre le paludisme car favorise l’augmentation du p53 dans l’organisme. C’est dans ce cadre que Nalmala et ses collaborateurs ont synthétisé l’alcool β-amino greffé au 1,4,5-trisubstitué 1,2,3-triazoles qui dans des études précédentes a été identifié comme ayant des propriétés anticancéreuses [12]. Ils ont évalué ces molécules pour leurs activités antipaludiques contre la souche du Plasmodium falsiparum 3D7 sensible à la chloroquine et celle K1 qui lui est résistante. Les résultats ont montré que les composés 3 et 4 (figure 1) sont actifs contre la souche sensible avec des valeurs de IC50 en µM de 0,87 et 0,3 respectivement. Les composés 1 et 2 (figure 1) eux se sont révélés être même plus actifs que le composé de référence contre la souche résistante avec des IC50 de 0,5µM. (tableau 2).