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Vaccin en phase III

Vaccae

Mycobacterium Vaccae pour injection (nom commercial «vaccae») est un produit bio-développé par Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical. Il a obtenu « Le certificat de drogue nouvelle » en 1999. Vaccae a été approuvé pour le traitement adjuvant de la tuberculose, et est également le seul médicament recommandé par l’OMS pour l’immunothérapie contre la tuberculose. M. vaccae est une mycobactérie environnementale à croissance rapide, faiblement pathogène pour l’homme. Mycobacterium vaccae a été initialement isolée à partir du sol dans une zone de l’ Ouganda179.
Il a été approuvé pour la production et la vente par Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical, Ltd. en 2001.
Il est actuellement en phase III des essais cliniques pour mesurer son efficacité pour prévenir la tuberculose dans les groupes à risques élevés d’infection tuberculeuse180. Dans cette étude les patients reçoivent une injection profonde du muscle coxal, une fois toutes les 2 semaines, 6 fois au total. Une dose étant un flacon de Vaccae dilué avec 1,0 ml d’eau stérile pour injection.
VPM1002
VPM1002 est un BCG recombinant dans lequel le gène de l’uréase C a été remplacé par le gène codant pour la listériolysine O de Listeria monocytogenes181. L’uréase C entraîne la neutralisation des phagosomes contenant des mycobactéries par la génération d’ammoniac, inhibant ainsi la maturation des phagolysosomes et contribuant à la survie des mycobactéries à l’intérieur du macrophage. Lorsque l’uréase est inactivée, la bactérie ne peut plus survivre dans les macrophages.
L’administration de VPM1002 a démontré une augmentation substantielle de l’immunogénicité, de l’efficacité et de l’innocuité dans les études précliniques, et a passé avec succès les essais cliniques des phases I et II.
Mycobacterium indicus pranii (MIP)
Mycobacterium indicus pranii (MIP), est un saprophyte cultivable, non pathogène et à croissance rapide. Pour cette raison, le MIP a d’abord été évalué en tant que candidat vaccin contre la lèpre. L’immunothérapie avec le vaccin MIP tué a été couronnée de succès chez les patients atteints de lèpre borderline-lépromateuse ou lépromateuse. Les patients recevant le vaccin ont présenté une amélioration clinique rapide et une réduction significative de la charge bactérienne.
Ce vaccin a donc été appliqué à la tuberculose. Il est actuellement en essai clinique, dans le même essai que VPM1002. Cet essai clinique évaluera l’innocuité et l’efficacité de ces deux vaccins dans un seul essai contre un groupe témoin sans vaccin. L’étude inclurait 12 000 contacts sains, présentant un risque élevé de contracter la maladie, répartis sur sept sites dans six États de l’Inde (Delhi, Karnataka, Maharashtra, Orissa, Tamil Nadu et Telangana).
Cette souche est également étudiée comme traitement d’appoint contre la tuberculose maladie.182
DAR-901
DAR-901, est un vaccin de rappel contre la tuberculose, développé à partir de la banque de cellules mères de Mycobacterium vaccae. Il a été testé sur des patients durant la phase I et est actuellement en phase II.
Le profil d’innocuité du DAR-901 est acceptable et il est bien toléré à toutes les doses administrées chez tous les sujets traités. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Trois effets indésirables légers, tous des maux de tête, ont été considérés comme potentiellement liés au DAR-901. Aucune anomalie ou de problèmes au niveau des signes vitaux n’ont été associés à la vaccination. Par rapport aux réponses avant la vaccination, trois doses de 1 mg de DAR-901 ont induit des augmentations statistiquement significatives de la réponse de l’IFN-γ au lysat de DAR-901 et au lysat de M.tb, ainsi que des réponses en anticorps au lipoarabinomannane de M. tb181.
M72 + AS01E
M72 + AS01E est un vaccin protéique de fusion sous-unité dérivé de deux antigènes de Mycobacterium tuberculosis (32A et 39A) avec un adjuvant (AS01E) conçu pour fournir une protection contre la tuberculose active. Bien que l’immunogénicité, l’innocuité et la tolérabilité de ce candidat vaccin semblent favorables, un rapport sur l’évaluation complète devrait être présenté dans le cadre de l’évaluation finale de l’étude fin 2019.
La phase IIb est finie depuis 2018. Les résultats ont montré que l’administration de deux doses de M72 / AS01E à des adultes séronégatifs pour le VIH présentant des signes d’infection tuberculeuse latente avait permis de réduire l’apparition d’une tuberculose active chez une personne sur deux (54%) L’étude menée au Kenya, en Afrique du Sud et en Zambie a montré une efficacité protectrice au cours d’un suivi de deux ans.
H56/IC31
H56/IC31 est un vaccin candidat contre la tuberculose comprenant une protéine de fusion d’Ag85B, ESAT-6 et Rv2660c, formulé avec un adjuvant IC31183. Il s’agit d’un nouvel adjuvant qui combine les effets immunostimulateurs d’un peptide antibactérien 11-mères et d’un oligodésoxynuclefotide synthétique (ODN1a), agoniste du récepteur de type Toll-like 9184.
Les données précliniques suggèrent que H56: IC31 pourrait être plus efficace s’il est administré pendant que les patients sont encore en traitement.
Il est actuellement en étude de phase II185 et il est prévu d’inclure 900 adultes séronégatifs pour le VIH avec un diagnostic de tuberculose pulmonaire pharmaco-sensible. Ces patients sont recrutés dans des cliniques antituberculeuses ayant des relations établies avec les sites des essais cliniques. Cette étude se déroule dans le sud de l’Afrique, dans quatre pôles différents.

Table des matières

Liste des figures.
Liste des abréviations
Introduction
Histoire de la tuberculose
Epidémiologie de la tuberculose
Classification.
La paroi cellulaire
Le complexe Mycolic acid – Arabinogalactan-Peptidoglycan complex (MAPc)
Peptidoglycane
Arabinogalactane
Acides mycoliques
Structure des acides mycoliques.
Biosynthèse des acides mycoliques (Figure 9).
L’infection
Biologie de l’infection
Diagnostique de la Tuberculose pulmonaire
Aspect clinique
Analyse
Le test immunologique
Les différents types de tuberculoses
Tuberculose extra pulmonaire et milliaire
Tuberculose miliaire
Tuberculose ganglionnaire
Tuberculose osseuse
Tuberculose pleurésie et péricardite
Tuberculose neuroméningée.
Tuberculose urogénitale..
Tuberculose digestive
La vaccination
Le BCG
Traitements de la tuberculose.
Traitement de première intention
L’isoniazide.
La rifampicine
Le pyrazinamide
L’éthambutol.
Traitement de seconde intention.
Antituberculeux groupe II
Aminosides
La capréomycine
Antibiotique du groupe III : Les fluoroquinolones.
Groupe IV : les bactériostatiques oraux
L’acide para-aminosalicylique (PAS)
Ethionamide (ETH) et prothionamide (PTH)
Cyclosérine et térizidone
Antibiotiques du groupe V.
Thiacétazone et isoxyl
Linézolide (LZD).
Clofazimine
Amoxicilline et acide clavulanique.
Imipénem et méropénèm.
Clarithromycine.
Bédaquiline
Délamanide
Résistances aux antibiotiques
Composés en phase clinique.
Composés antituberculeux en phase III.
Prétomanide (PA-824) et Delamanide (OPC-67683)
Bédaquiline (TMC207)
Rifapentine
Composés en phase II
SQ109.
PBTZ169 (macozinone)
Sutézolide (PNU-100480).
Delpazolide (LCB01-037)
Telacebec (Q203)
Auranofine
Composés en Phase I.
SPR720
TBI-223
TBI166.
GSK656 (GSK070)
BTZ-043
OPC-167832.
TBA-7371
Molécules futures.
Molécules en essaies précliniques
Contézolide
TBAJ-587 et TBAJ-876.
Sanfetrinem.
GSK-286.
Spectamidine Lee 1810
Molécules en développements : Lead
TB47.
CPZEN-45
Smart-420.
TAM16
Benzoxadiazole
GSK-693.
NID-304 et NID-349
C12 (TCA1)
Bortézomib
SQ641.
Combinaisons en développement
Développement précoce : Hit to lead.
Les amino-urées (8918)
BRD4592
Sulfolane
Inhibiteur de protéines kinase
Simvastatine
Inhibiteurs de la signalisation et de la persistance DosRST.
Inhibiteurs de la malate synthase
Inhibiteurs de monophosphate déshydrogénase (IMPDH).
Nouveaux vaccins en développement
Vaccin en phase III
Vaccae
VPM1002
Mycobacterium indicus pranii (MIP)
Vaccin en phase II
DAR-901
M72 + AS01E
H56/IC31
Ruti
M.TBVAC
ID93 GLASE-SE
TB-FLU 04L
Vaccin en phase I
Ad5-AG85A
ChAdOx1.85A
Bibliographie.

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