Réarrangements sigmatropiques – Synthèse de
cyclopropanes fonctionnalisés

NTRODUCTION GÉNÉRALE

 Le cyclopropane est un carbocycle possédant des propriétés uniques liées à sa structure particulière. L’angle contraint de 60° entre les trois atomes de carbone coplanaires dévie fortement de la valeur de 109° normalement observée en série aliphatique pour les carbones hybridés sp3 . A cette forte contrainte angulaire s’ajoute une contrainte de torsion due au fait que les liaisons C–H sont éclipsées. Il en résulte une tension de cycle particulièrement importante (27.5 kcal.mol-1 ). 1 Les liaisons C–C du cyclopropane possèdent un caractère p plus marqué que dans les alcanes ou cycloalcanes homologues supérieurs alors que les liaisons C–H, ou celles établies avec d’autres substituants (exocycliques), ont un caractère s plus important. 2 Ainsi, la réactivité du cyclopropane est très souvent comparée à celle d’une double liaison C=C en raison de son caractère π-donneur et sa capacité à interagir (recouvrement) avec des orbitales de type π (liaisons C=C, C=O, C=N) ou p (cation, radical, anion) adjacentes.2 En dépit de leur tension de cycle élevée, les cyclopropanes sont des molécules stables, rencontrées dans de très nombreux produits naturels et synthétiques biologiquement actifs (antibiotiques, antiviraux, antitumoraux, antifongiques, insecticides, régulateurs de la croissance des plantes…).3 L’acide chrysanthémique et les pyréthrines, insecticides isolés de la fleur de Chrysanthemum cinerariifolium, sont habituellement cités comme exemples de cyclopropanes naturels bioactifs. Depuis 1949,4 leur motif structural 2-vinylcyclopropanecarboxylique a inspiré le développement de nouveaux insecticides synthétiques pour l’usage phytopharmaceutique, comme notamment la deltaméthrine (Roussel-Uclaf). 5 Aujourd’hui, des dérivés synthétiques des pyréthrines sont toujours rencontrés dans les insecticides à usage domestique comme Raid® ou Baygon® (Figure 1). De nombreux produits naturels bioactifs incorporent des cyclopropanes dans des structures complexes. Ainsi, le mébutate d’ingénol, extrait du latex d’une mauvaise herbe l’Euphorbia peplus, est un ester diterpénique utilisé pour le traitement de la kératose actinique depuis 2012.6 Ce médicament, commercialisé par LEO Pharma sous le nom Picato®, est obtenu à l’échelle industrielle par hémisynthèse à partir d’ingénol extrait des graines d’Euphorbia Lathyris. Un cyclopropane 1,2,3-trisubstitué est rencontré dans un autre produit naturel, l’ambruticine S, un polycétide isolé de la myxobactérie Polyangium cellulosum, possédant une activité antifongique contre divers agents pathogènes et notamment ceux responsables de l’histoplasmose et de la coccidioïdomycose.7 Un autre exemple est le composé polycyclopropanique U-106305, isolé de milieux de culture de Streptomyces (UC-11136). Ce produit naturel est un dérivé d’acide gras incorporant un enchaînement original de cinq cyclopropanes adjacents trans-1,2-disubstitués. Le composé U-106305 est un puissant inhibiteur d’une protéine plasmique (CETP) qui contrôle la redistribution des esters du cholestérol entre les lipoprotéines (LDL/HDL) (Figure 2).8 Figure 2 Le cyclopropane est devenu un motif structural fréquemment rencontré en chimie médicinale.9 Parmi les composés synthétiques, la tranylcypromine, développée comme analogue d’amphétamine, constitue l’un des premiers médicaments synthétiques incorporant un cyclopropane. Ce composé, mis sur le marché dès le début des années 60, est un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) utilisé pour le traitement de la dépression. 10 Le cyclopropane trans apporte une rigidité permettant de mimer la conformation bioactive de la phényléthylamine endogène, tout en apportant une plus grande stabilité. En outre, l’oxydation de l’azote induit la formation d’un radical-cation cyclopropylammonium provoquant l’ouverture du cycle à trois chaînons et la formation de liaisons covalentes avec le cofacteur flavine (Fl) de la MAO (Schéma 1).11 Schéma 1 La stabilité métabolique du cyclopropane est liée au caractère sp2 partiel des liaisons C–H dont l’énergie est plus forte (106 kcal.mol-1 ) que celle du propane (99 kcal.mol-1 ).12 Ainsi le cyclopropane est régulièrement utilisé comme substituant pour éviter l’oxydation de certaines positions et il peut constituer, compte tenu de sa faible masse molaire, une alternative à l’atome de fluor. En outre, il peut avantageusement remplacer un groupe phényle trop hydrophobe.9 La névirapine, un inhibiteur de la transcriptase inverse du virus du sida (VIH), s’est révélée être plus stable métaboliquement que son analogue possédant une chaîne éthyle sur l’atome d’azote. Une autre illustration est la conception récente du composé L1, inhibiteur de la Polo-like kinase 4 (PLK4), kinase surexprimée dans les cellules cancéreuses responsables du développement de tumeurs.13 Le remplacement de la double liaison par un cyclopropane trisubstitué dans le composé L2, initialement identifié comme « tête de série », a conduit à une amélioration significative des propriétés pharmacocinétiques. En effet, alors que la double liaison de la méthylèneisoindolone L2 s’isomérise in vivo, l’analogue cyclopropanique L1 est configurationnellement stable. Les cyclopropanes sont également couramment rencontrés en agrochimie comme dans l’isoxaflutole, un herbicide développé par Rhône-Poulenc dans les années 90. Cet inhibiteur de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (HPPD), induit une cascade conduisant à la destruction de la chlorophylle.14 Elargissant la palette du parfumeur en apportant des nuances intéressantes, les cyclopropanes synthétiques sont aussi rencontrés dans des composés d’interêt en parfumerie tels que le javanol. Grâce à l’absence de double liaison, ce composé à l’odeur poudrée de bois de santal, présente une grande stabilité et une excellente persistance dans le temps (Figure 3). 

SYNTHÈSE D’ALKYLIDÈNECYCLOPROPANES PRÉCURSEURS DE CYCLOPROPANES SUBSTITUÉS 

Le méthylènecyclopropane (MCP) est un hydrocarbure cyclique possédant une tension de cycle plus élevée que celle du méthylcyclopropane (39.5 kcal.mol-1 versus 29.8 kcal.mol-1 ) due à la présence de la double liaison exocyclique.16 Cependant, le méthylènecyclopropane, gazeux dans des conditions normales de température et de pression, est un composé parfaitement stable.17 Les alkylidènecyclopropanes (ACPs) sont par ailleurs rencontrés dans quelques produits naturels. L’hypoglycine A, présente dans les fruits non mûrs de l’arbre Blighia sapida poussant dans l’archipel de la Jamaïque et certaines régions de l’Afrique, est responsable d’empoisonnements récurrents car elle provoque une hypoglycémie et un syndrome digestif potentiellement mortels. 18 L’acide amphimique A, isolé d’extraits d’une éponge marine australienne du genre Amphimedon est un acide gras inhibiteur de la topoisomérase I de l’ADN. 19 Le cyclopropavir, un analogue de la guanosine dans lequel le pentose a été remplacé par un ACP, est utilisé dans le traitement du virus de l’herpès.20 Ce composé s’incorpore préférentiellement dans l’ADN viral durant sa réplication, bloquant ainsi l’ADN polymérase virale et la prolifération du virus (Figure 4)L’étude de la réactivité des ACPs a suscité un fort intérêt de la part des chimistes organiciens et le développement de voies d’accès à ces composés.21 Dans cette partie bibliographique générale, nous présenterons les principales méthodes de synthèse des ACPs. Nous nous intéresserons ensuite brièvement à l’utilisation des ACPs comme précurseurs de cyclopropanes substitués, grâce à des transformations affectant exclusivement la double liaison exocyclique réactive de cette classe de composés.

Principales méthodes de synthèse des alkylidènecyclopropanes

 Les deux stratégies principales de synthèse des ACPs reposent sur la construction du cycle à trois chaînons ou sur la formation de la double liaison exocyclique à partir de précurseurs incorporant déjà un cyclopropane. La construction du cycle des ACPs peut être réalisée : – par cyclopropanation d’allènes avec des carbènes ou des réactifs carbénoïdes (Schéma 6, voie a). – par cyclopropanation d’alcènes avec des alkylidène carbènes/carbénoïdes (Schéma 6, voie b). – par cyclisation d’espèces se comportant formellement comme des synthons 1,3-dipolaires par formation des liaisons C2-C3 ou C1-C3 (Schéma 6, voies c et c’). La double liaison exocyclique des ACPs peut être : – créée par diverses réactions d’oléfination classiques impliquant des nucléophiles cyclopropaniques ou des acétals de la cyclopropanone comme partenaires, ainsi que des couplages de carbénoïdes métalliques (Schéma 6, voie d). – installée à partir d’une liaison σ-substituée en utilisant des réactions d’élimination (Schéma 6, voie e). – formée par addition de nucléophiles sur des complexes π-allyliques de palladium (issus de dérivés de vinylcyclopropanols) (Schéma 6, voie f). – issue de l’isomérisation, de substitutions nucléophiles SN2’ ou de réarrangements sigmatropiques de cyclopropènes diversement substitués (Schéma 6, voie g). 

Synthèse d’ACPs par formation du cycle à trois chaînons

 1.1.1 Cyclopropanation d’allènes (Schéma 6, voie a). 

La cyclopropanation d’allènes est une voie classique d’accès aux ACPs mais sa mise en œuvre pose plusieurs problèmes de sélectivité. En effet, les allènes possèdent deux doubles liaisons susceptibles de réagir lors de la cyclopropanation et la régiosélectivité de cette transformation doit donc être contrôlée. En outre, la double liaison des ACPs engendrés est plus réactive que celle des alcènes classiques en raison de la tension de cycle élevée. La chimiosélectivité est donc difficile à contrôler et des produits secondaires tels que des spiropentanes sont très souvent formés. 

Carbénoïdes métalliques 

Les carbénoïdes métalliques, engendrés à partir du diiodométhane ou du chloroiodométhane, constituent des réactifs de choix pour réaliser la cyclopropanation d’oléfines avec insertion d’une unité  « méthylène ». Depuis la découverte de la réaction de Simmons–Smith en 1958,22 les carbénoïdes zinciques ont été particulièrement utilisés pour effectuer des cyclopropanations.23 La première application aux allènes a été rapportée en 1961. Ainsi, il a été observé que le traitement de l’ester β-allénique L3 par un excès de réactif de Simmons–Smith conduisait à un mélange équimolaire de MCP L4 et de spiropentane L5, séparés par chromatographie préparative en phase gazeuse. Bien que la régiosélectivité de la monocyclopropanation qui mène à L4 soit excellente, en faveur de la double liaison la plus substituée (la plus riche en électrons), la formation du spiropentane L5 ne peut pas être évitée (Schéma 7, Eq 1). 24 Dans leur approche synthétique de l’hypoglycine A, Black et Landor ont décrit la préparation du MCP L7 (71%) par action du réactif de Simmons–Smith sur le gem-diester γ-allénique L6. Les auteurs n’ont pas mentionné la présence éventuelle d’un spiropentane comme sous-produit (Schéma 7, Eq 2).La cyclopropanation d’hydrocarbures alléniques dépourvus de groupes fonctionnels est cependant plus difficile à réaliser et donne lieu à des réactions incomplètes produisant des mélanges complexes de produits ne renfermant que des quantités faibles d’ACPs.26 L’effet directeur d’un groupement hydroxy, par analogie avec les cyclopropanations de Simmons–Smith des alcools allyliques, a été mise à profit dans les cyclopropanations d’allènes. 27 Si la monocyclopropanation se produit bien exclusivement sur la partie alcool allylique des allénylcarbinols, quel que soit le degré de substitution de la seconde double liaison et le substituant présent en α du groupement hydroxy, la transformation n’est pas chimiosélective car la réactivité des ACPs formés L9a–d vis-à-vis du carbénoïde zincique est identique (voire supérieure) à celle des substrats. Aussi, les spiropentanes L10a–d sont toujours formés de manière compétitive (voire majoritaire dans le cas de L10b). Notons la diastéréosélectivité satisfaisante observée dans le cas des carbinols secondaires L8b ou L8d qui possédent respectivement un motif isopropylidène ou un substituant encombrant (iPr) en α du groupement hydroxy (Schéma 8).Si l’utilisation du réactif de Furukawa–Denmark permet de réaliser la cyclopropanation d’alcools α-alléniques dans des conditions douces, la réaction n’est toujours pas chimiosélective. Ainsi, traité par un équivalent du couple Et2Zn/ICH2Cl, l’alcool L8e conduit à un mélange de MCP L9e et de spiropentane L10e dans un rapport 70:30 (69%). Malgré l’excellente diastéréosélectivité observée pour la formation de L9e (rd = 96:4) dans ces conditions, c’est en utilisant les carbénoïdes de samarium, moins réactifs que les carbénoïdes de zinc et chimiosélectifs des alcools allyliques,29 qu’il a été possible d’accéder exclusivement au méthylènecyclopropylcarbinol L9e avec un très bon rendement (82%) et une diastéréosélectivité élevée (rd = 90:10).30 La diastéréosélectivité observée a été expliquée par le modèle d’état de transition de Houk (ET1) dans lequel l’angle dièdre formé par les liaisons HO-CH-C=C est de 150° avec une orientation préférentielle du substituant encombrant R en anti par rapport à la trajectoire d’approche du carbénoïde (Schéma 9).

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