HYPERCHOLESTEROLEMIE ET MALADIES
CARDIOVASCULAIRES

Dépistage

Qui et quand dépister ? Des antécédents familiaux de cholestérol élevé et/ou un historique de maladie coronarienne prématurée chez des parents du premier degré (avant 50 ans chez un homme et avant 60 ans chez une femme) justifie un soupçon d’hypercholestérolémie familiale (HCF). Le dépistage systématique à l’âge de 9 à 11 ans, avec profil lipidique est recommandé pour identifier tous les enfants avec une HCF. Les signes cliniques tels que les xanthomes tendineux, arc cornéen et xanthomes tubéreux devraient inciter les praticiens à soupçonner fortement une HCF et à obtenir des mesures lipidiques si ce n’est déjà fait. Le dépistage en cascade est un processus de recherche des familles pour identifier les personnes à risque de maladie génétique et il implique le dépistage des membres de la famille. Trop peu de patients sont diagnostiqués HCF. La stratégie la plus efficace pour diagnostiquer les patients HCF est de dépister les proches de patients déjà diagnostiqués HCF. La cascade de dépistage consiste à tester les taux de LDL-c de tous les parents au premier degré du patient diagnostiqué HCF. Il y a une probabilité de 50 % de détection chez les parents du premier degré, 25 % chez les parents au second degré et 12,5 % au troisième degré. Dans les familles où la mutation pathogène a été identifiée, les tests génétiques peuvent aussi faire partie du dépistage en cascade. Cette méthode aidera à identifier de nouveaux cas d’HCF. Au fur et à mesure du dépistage en cascade, les nouveaux patients HCF identifiés fournissent des parents supplémentaires qui devront être pris en compte pour le dépistage. – Quels examens ? Le bilan de première intention doit consister en une EAL (exploration d’une anomalie lipidique) comportant la détermination des concentrations de TC, TG et HDL-c par une méthode adéquate. 24 – Les conditions de prélèvement. Le bilan lipidique doit être réalisé après un jeûne de 12 heures. En cas de valeurs anormales, une confirmation est indispensable. Après un accident coronarien aigu (infarctus du myocarde, angor instable) ou avant un examen invasif (coronarographie, angioplastie), le bilan doit être réalisé au plus tard 24 heures après le début de la douleur thoracique ou avant l’examen ou 2 mois plus tard.

Le diagnostic 

– Le diagnostic biochimique. La variation normale des taux sanguins de cholestérol chez un individu au fil du temps est d’environ 6% et les mesures en laboratoires sont parfois imprécises. Pour ces raisons, au moins 2 mesures élevées du cholestérol sanguin sont nécessaires avant qu’un diagnostic d’HC soit fait. Les taux de cholestérol varient avec l’âge et le sexe et ils sont spécifiques de la population. Le niveau seuil pour le diagnostic doit donc être idéalement spécifique du sexe, de l’âge et de la population. Chez les patients HCF, les taux de HDL-c sont normaux ou bas, il est donc plus spécifique de faire le diagnostic en utilisant les taux de LDL-c. Toutefois, les taux de cholestérol seuls ne sont pas suffisants pour confirmer un diagnostic d’HCF car la gamme des taux de cholestérol sanguin dans l’HCF chevauche celle de l’HC polygénique multifactorielle, conduisant à des taux de faux-positifs et de faux-négatifs entre 8 et 18%. Les points limites de diagnostic peuvent être affinés en tenant compte de l’âge et doivent être spécifiques des populations particulières. – Le diagnostic clinique. Une définition diagnostic de l’HCF qui complète les mesures du cholestérol avec les signes cliniques et l’historique familial est devenue largement utilisée. La présence de xanthomes tendineux est l’élément clé dans le diagnostic « définitif» de l’HCF selon les critères du Simon Broome Register. Les xanthomes 25 tendineux sont essentiellement pathognomoniques de l’HCF, mais ils se produisent chez moins de la moitié des patients HCF. L’arc cornéen est seulement indicatif de l’HCF s’il est présent avant l’âge de 45 ans. Une histoire familiale d’hyperlipidémie ou de maladie coronarienne prématurée ne confirme pas une cause génétique ou un modèle monogénique hérité. La spécificité de l’historique familial de maladie coronarienne dépend fortement de la prévalence des maladies coronariennes dans la population étudiée. Ainsi, il y aura une spécificité élevée dans les régions à faible prévalence (comme les pays méditerranéens), mais une faible spécificité quand la maladie coronarienne est fréquente (en Europe du nord). Le diagnostic clinique d’un patient HCF hétérozygote peut être fait si l’un des critères suivants est présent chez un parent du premier degré du patient : * xanthomes tendineux ; * arc cornéen avant 45 ans avec LDL-c 1,90 g/L ; * LDL-c 2,50 g/L chez les sujets de 18 ans et plus ou Ç 1,90 g/L si moins de 18 ans ; * LDL-c entre 1,90 et 2,49 g/L sur au moins 2 mesures. – Le diagnostic génétique. Un diagnostic définitif de l’HCF peut être fait en utilisant des méthodes de criblages des mutations ADN. A l’heure actuelle ces méthodes sont relativement coûteuses. Cependant, une fois la mutation en cause trouvée, des tests moléculaires peu chers sont possibles pour tester les parents. Bien que le faible taux de détection des tests génétiques puisse être dû en partie à l’insensibilité des méthodes ou parce que tous les gènes LDLR, APOB et PCSK9 ne sont pas sélectionnés, il est sans doute aussi le résultat d’erreurs de diagnostic en utilisant les critères cliniques et le cholestérol sanguin. Autrement dit, beaucoup de patients cliniquement diagnostiqués avec une HCF n’ont pas une cause monogénique à leur hyperlipidémie. Un taux plus élevé de détection de mutations a été rapporté chez les patients HCF « définitifs » (c’est- à-dire 26 avec xanthomes tendineux) que chez les patients HCF « possibles » (86% versus 50% ou moins). L’identification de la mutation causant l’HCF dans une famille permet un diagnostic sans équivoque, et le problème de diagnostic causé par le chevauchement des taux de cholestérol entre population générale et sujets HCF pourrait être éradiqué, éliminant ainsi les faux- négatifs.

Hypercholestérolémie familiale

– Histoire de la maladie [27, 30] La forme hétérozygote porte une seule copie d’un gène mutant du LDL-R. C’est assez commun, l’incidence est de 1 personne sur 500. Les personnes hétérozygotes présentent une déficience de 50% de leurs LDL-R ce qui entraîne un taux de LDL dans le sang à la naissance 2 fois plus élevé que la normale. Ces individus commencent à avoir des attaques cardiaques à partir de 30 ans et développent fréquemment des sténoses aortiques. Les personnes homozygotes héritent de 2 gènes mutants du LDL-R (un de chaque parent). 55% des homozygotes sont des doubles hétérozygotes (une anomalie différente provenant de chacun des parents) et 45% sont de vrais homozygotes (2 chromosomes avec la même anomalie). Cette forme est beaucoup plus rare, 1 personne sur 1 million. Les taux de LDL-c à la naissance sont 6 à 10 fois plus élevés que la normale. Ils ont souvent des attaques cardiaques durant leur enfance et ils développent souvent des sténoses aortiques. En effet, les enfants présentent une athérosclérose diffuse prédominante au niveau coronaire. L’athérome est important au niveau de la racine de l’aorte allant jusqu’à un rétrécissement aortique et au niveau de l’ostia coronaire, conduisant à des cas de mort subite. La survie est exceptionnelle après 20 ans sans traitement.  – Manifestations cliniques [24, 27, 29] – L’HC se manifeste par des dépôts extravasculaires de cholestérol. Selon la sévérité de l’HC, les signes ne sont pas les mêmes. Dans la forme mineure et la forme polygénique, cela se réduit souvent à : * un arc cornéen : c’est un dépôt de cholestérol se formant à la périphérie de la cornée et laissant entre la cornée et la sclérotique 1 ou 2 mm de cornée saine. Il est souvent très blanc et n’a d’intérêt que s’il est retrouvé chez un sujet de moins de 45 ans (arc cornéen juvénile). * un xanthélasma : ce sont des dépôts jaunâtres au niveau des paupières supérieures et/ou inférieures, près de l’angle interne de l’œil, souvent en « monture de lunettes », de coloration jaune liée au dépôt de bêta-carotènes véhiculé par les LDL. Ces deux signes ne sont pas spécifiques de l’HCF mais sont présents plus tôt chez les patients atteints que chez ceux ayant des taux élevés de cholestérol sans lien génétique. Dans la xanthomatose tendineuse hypercholestérolémique familiale, on peut observer un arc cornéen, un xanthélasma mais aussi un ou plusieurs xanthomes tendineux qui siègent en deux territoires d’élection : les tendons extenseurs des doigts de la main et les tendons d’Achille. On les retrouve aussi mais moins souvent au niveau des tendons du triceps et sur la tubérosité du tibia au site d’insertion des tendons du genou. L’accumulation de cholestérol est profonde dans les tendons et une grande partie du gonflement est fibreux, provoquant une sensation douloureuse. Les xanthomes localisés sur le dos des mains sont généralement nodulaires ou fusiformes, et comme ils recouvrent les articulations, peuvent se sentir aussi durs que des os, en particulier quand le poing est serré. Ce signe est rare avant 20 ans, le plus souvent il se manifeste entre 20 et 30 ans.