La mucoviscidose

Epidémiologie

La mucoviscidose (ou CF, pour cystic fibrosis) est la maladie génétique rare et mortelle la plus fréquente au sein de la population caucasienne 84. En France, près de deux millions de personnes sont porteuses d’un variant génétique responsable de la maladie tandis que l’on estime qu’un bébé atteint de la mucoviscidose naît tous les 3 jours. En effet, 109 naissances de patients atteints de mucoviscidose ont été recensées en 2019 d’après le bilan des données 2019 du registre français de la mucoviscidose 2021. Le nombre de patients est estimé à près de 70 000 dans le monde, d’après le registre américain Cystic Fibrosis Foundation, avec une prévalence variable selon les régions du monde (Figure 6). Figure 6. Prévalence de la mucoviscidose dans le monde. D’après la compilation de Lopes-Pacheco, 201685 faite à partir de données provenant de Cystic Fibrosis Foundation (CFF), European Cystic Fibrosis Society (ECFS), Cystic Fibrosis Canada (CFC), Cystic Fibrosis Federation Australia (CFFA) et de Brazilian Cystic Fibrosis Study Group (GBEFC), graduation chiffrée pour 100 000 habitants. Les zones grisées représentent les zones géographiques pour lesquelles des données fiables ne sont pas disponibles. En 2019, le taux brut de mortalité en France s’élevait à 5,7 pour 1000 patients, avec un âge médian au décès de 34 ans. Une analyse de survie a été réalisée sur cinq cohortes de patients nés à des périodes différentes (1992-1996 ; 1997-2001 ; 2002-2006 ; 2007-2011 ; 2012-2016) et a pu mettre en évidence une amélioration de l’espérance de vie des patients appartenant aux plus jeunes cohortes comparées aux cohortes plus âgées (bilan des données 2019 du registre français de la mucoviscidose 2021). Cette étude a ainsi permis de montrer une différence significative de survie dès l’âge de 9 ans entre la cohorte née durant la période 1992-1996 et celle née durant la période 1997-2001. Cette amélioration des taux de survie observés ces dernières années est en grande partie due au développement de la prise en charge des patients La mucoviscidose   et des thérapies. Néanmoins, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif universel et les patients décèdent toujours des suites d’une insuffisance respiratoire. La mucoviscidose est caractérisée par une transmission autosomique et récessive de variants pathogènes du gène CFTR, identifié simultanément par plusieurs laboratoires en 1989 86–88. Le gène CFTR est localisé sur le bras long du chromosome 7 en position 7q31 et code pour une protéine responsable des échanges hydriques et ioniques à la surface des épithéliums sécréteurs. Plus précisément, cette protéine membranaire de 1480 acides aminés permet de réaliser des efflux d’ions chlorure au niveau des muqueuses de nombreux organes tels que les poumons, les intestins, le foie, le pancréas, les glandes sudoripares ou les organes génitaux 89 . L’atteinte respiratoire étant la principale cause de mortalité et de morbidité des patients, nous nous intéresserons plus particulièrement au niveau pulmonaire. Un dysfonctionnement – ou une absence – du canal CFTR induit des déséquilibres ionohydriques responsables d’une déshydratation du liquide de surface et du mucus sécrété à la surface de l’épithélium. Ces déséquilibres, dus aux variants pathogènes du gène CFTR, provoquent un épaississement et une augmentation de la viscosité du mucus. Une obstruction est alors observée dans différents organes.  Le gène Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) et ses variants A ce jour, plus de 2000 variants pathogènes du gène CFTR ont été répertoriés. La conséquence au niveau protéique la plus fréquemment observée est la délétion de la phénylalanine en position 508 (F508del) dont au moins une copie est présente chez plus de 80 % des patients atteints de mucoviscidose. Les multiples autres variants du gène CFTR – et donc de la protéine CFTR – ne représentent ainsi chacun qu’une minorité de patients (bilan des données 2019 du registre français de la mucoviscidose 2021) (Table 1), pour qui de possibles traitements sont très peu développés /!\ Par la suite, les noms usuels seront utilisés pour faire référence aux variants génétiques de CFTR, provoquant ou non la formation d’un variant protéique. La multitude de variants pathogènes de CFTR sont aujourd’hui classifiés en 6 classes (Figure 7), en fonction de la conséquence fonctionnelle du variant concerné 91–94. Les variants de classes I à III sont considérés comme provoquant un phénotype plus sévère que les variants de classes IV à VI.

 Les variants de classe I

La classe I est composée de variants de CFTR, tels que G542X, induisant la présence d’un codon stop prématuré dans la séquence codante de CFTR. Il s’agit d’une mutation « nonsens ». La protéine traduite est alors tronquée et très vite dégradée. Ce type de variant est présent chez 15,7 % des patients mucoviscidosiques français d’après le bilan des données 2019 du registre français de la mucoviscidose 2021. b. Les variants de classe II Les variants de classe II sont caractérisés par un défaut de maturation de la protéine CFTR qui s’accumule alors au niveau du réticulum endoplasmique (RE) au lieu d’être transférée à l’appareil de Golgi puis adressée à la membrane plasmique. La protéine non maturée est redirigée et dégradée par le protéasome. Cette classe est la plus représentée chez les patients atteints de mucoviscidose, avec par exemple le variant F508del, qui est retrouvé en au moins une copie chez plus de 80 % des patients en France. Plus précisément, 41 % des patients mucoviscidosiques français sont homozygotes pour le variant F508del et près de 42 % sont hétérozygotes (bilan des données 2019 du registre français de la mucoviscidose 2021). c. Les variants de classe III Dans le cas des variants de classe III, la protéine CFTR est bien fabriquée et adressée à la membrane plasmique mais les domaines NBD1 et NBD2 (nucleotide-binding domain ), qui permettent la régulation de l’ouverture du canal CFTR via la fixation de molécules d’ATP, sont affectés. Le canal est alors présent mais incapable de s’ouvrir et donc non fonctionnel. C’est notamment le cas pour le variant G551D, présente chez près de 2 % des patients atteints de mucoviscidose français. d. Les variants de classe IV Les variants de classe IV sont caractérisés par un défaut de conductance du canal CFTR. Ainsi, la protéine est bien fabriquée, adressée à la membrane avec une bonne stabilité, mais son efficacité concernant les efflux chlorures est diminuée, comme par exemple pour le variant R117H, présent en au moins une copie chez 2 % des patients français.