Les glycosidases et leurs inhibiteurs 

Inhibiteurs des glycosidases

Les rôles catalytiques critiques des glycosidases ont mis en avant le développement de leurs inhibiteurs qui peuvent présenter plusieurs types d’activité pharmacologique. Isolés ou synthétisés, les stratégies de développement de ces inhibiteurs sont généralement orientées vers des structures mimant le substrat ou son état de transition48. Pour certains composés, l’activité inhibitrice est parfois attribuée à de fortes interactions avec le site actif sans correspondre à un mimétisme du substrat ou son état de transition.49 Dans cette partie, nous avons choisi de présenter quelques exemples d’inhibiteurs significatifs de glycosidases sous forme de familles regroupés selon leurs propriétés structurales en deux catégories: les inhibiteurs mimétiques et les inhibiteurs non-mimétiques. 

Les inhibiteurs mimétiques 

L’acarbose et ses analogues 

L’acarbose est un pseudotétrasaccharide, isolé dans les années 70 d’une souche bactérienne d’Actinoplanes. Ce composé qui mime le maltotetraose, posséde une unité aminocyclitol insaturée liée à un aminodidésoxyglucose, lui-même lié à un maltose (Figure 17) connu comme un puissant inhibiteur d’α-glucosidases intestinales50. A ce titre, au début des années 1990 il a été le premier inhibiteur d’α-glucosidases commercialisé sous le nom Glucor® ou Glucobay® par la société Bayer pour le traitement du diabète de type II51 . Figure I. 17. Structure chimique de l’acarbose. La présence de plusieurs caractéristiques en commun entre l’unité aminocyclitol insaturée de l’acarbose et l’état de transition du substrat permet une haute affinité avec le site actif ce qui est à l’origine de l’activité inhibitrice importante de ce composé vis-à-vis l’αglucosidase. Cet aminocyclitol insaturé appelé valiénamine (figure 18) isolés d’une souche de Streptomyces lygroscopicus, est lui même un bon inhibiteur d’α -glucosidases intestinales52 . Des composés analogues de la valaiénamine tels que la validalamine et la valiolamine, isolés  de la même fermentation de microorganismes ont également présenté une bonnne activité inhibitrice, (figure 18) Il existe également d’autres analogues synthétisés tel que le Voglibose (figure 18) qui est un inhibiteur puissant d’α -glucosidases et actuellement commercialisé sous le nom Basen® par la société Takeda pour le traitement du diabète de type II54, 55 . Figure I. 18. Structures chimiques de Valiénamine, Validamine, Valiolamine et de Voglibose. De même, certains pseudooligosaccharide analogues de l’acarbose ont été étudiés, tels que, la validoxylamine A, la validamycine A et l’α-méthylacarviosine (figure 19). Ce dernier a montré une excellente activité inhibitrice vis-à-vis des α-glucosidases intestinales.

Les aminosucres et leurs analogues

Partant du même principe de mimisme, la classe des inhibiteurs à base d’aminosucres a été développée en remplaçant l’oxygène endocyclique d’un monosaccharide par un atome d’azote qui sera protoné en mimant l’état de transition du substrat à pH physiologique lors du processus catalytique57. En 1967, la nojirimycine (figure 20) isolée d’une souche de Streptomyces nojiriensis, a été découverte en tant qu’un premier aminosucre naturel présentant une bonne inhibition pour les α- et les β-glucosidases. Cependant ce composé est instable à cause de la présence du groupement hydroxyle porté par le carbone C1 49, 58 .  Depuis, plusieurs « désoxynojirimicine » ont été isolés et synthétisés pour former une nouvelle classe « d’aza-glycomimetiques » ayant une bonne activité inhibitrice vis-à-vis de certaines glycosidases24, 59-61 . Parmi ces composés, la N-hydroxyéthyl-1-désoxynojirimycine ou « Miglitol » (figure 20) en tant qu’un inhibiteur puissant d’α-glucosidases intestinales62, a été mis sur le marché sous le nom Diastabol® par la société Sanofi-Aventis pour le traitement du diabète de type II. On peut également citer le Zavesca/Miglustat, un analogue du miglitol possèdant une chaine butyle, prescrit pour combattre la maladie de Gaucher en inhibant la glycosyltransférase63 . Figure I. 20. Structures chimiques de quelques aminosucres et analogues inhibiteurs de glycosidases. Les aninosucres inhibiteurs de glycosidases existent également sous d’autres formes, autre que forme pyranique. A titre d’exemple, on peut citer le swainsonine et le castanospermine (figure 21) ayant une forme bicyclique, le premier est un bon inhibiteur d’αmannosidase II impliquée dans la maturation des glycoprotéines64, 65, et le deuxième est un inhibiteur d’α-glucosidase66 qui se révèle très intéressant contre la maladie de dengue en inhibant l’α-glucosidase de réticulum endoplasmique ce qui pourrait empêcher la propagation du virus67 . En revanche, quelques composés glycomimétiques sous forme furaniques ont également prouvé leur effet inhibiteur sur certaines glycosidases sélectives pour les sucres à six chainons. A titre d’exemples, nous citons la 2,5-dihydroxyméthyl-3, 4- dihydroxypyrrolidine « DMDP » (figure 21), un très bon inhibiteur d’α-glucosidases et de β- Chapitre I : Les glycosidases et leurs inhibiteurs 38 galactosidases62, connue principalement pour son inhibition de fructofuranosidases68 , de même, le 1,4-didésoxy-1,4-imino-D-arabinitol « D-AB1 » analogue de D-arabinofuranose (figure 21) , qui est egalement un excellent inhibiteur d’α-glucosidases avec une meilleure sélectivité que la DMDP62 . FigureI. 21. Structures chimiques de quelques aminosucres et analogues inhibiteurs de glycosidases avec des formes bicyclique et furanique.

Salacinol et katalanol 

Le Salacinol, le Katalanol (figure 22) ont été isolés à partir de certaines plantes médicinales de Salacia : Salaciareticulata, Salaciaoblonga et Salaciachinensis, prescrites depuis longtemps dans la phytothérapie pour le traitement de plusieurs maladie telle que le diabète. Ces composés et leurs dérivés isolés et synthétisés sont identifiés comme une nouvelle classe d’inhibiteurs puissants de glycosidases avec une excellente sélectivité visà-vis des α-glucosidases. Cette sélectivité à été expliquée par leur structure zwitterionique comprenant un ion sulfonium endocyclique, qui peut être considéré comme mimant l’oxygène endocyclique de l’état de transition chargé positivement en réagissant de la même façon qu’une amine déportonée (chez les inhibiteurs aza-glycomimitique) avec les résidus du site actif .