Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase inverse

Structures chimiques (voir annexes)

Selon la structure chimique, nous avons : Les analogues de la thymidine – Zidovudine, AZT : 3′-azido-2’3′-didésoxythymidine – Stavudine, d4T : 2’,3’didéhydro-2′,3’didésoxythymidine – Emtricitabine, FTC Les analogues de la cytidine – Lamivudine, 3TC : 2’,3′-didésoxy-3′-thiacytidine – Zalcitabine, DDC : 2′,3′-didésoxycytidine.Les analogues de l’inosine – Didanosine, DDI: 2′, 3’-didésoxyinosine Les analogues de l’adénine (analogue carboxylique de nucléoside) – Abacavir, ABC. 6.1.2- Mécanisme d’action : Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse exercent une compétition avec les nucléosides naturels sur la transcriptase inverse et bloquent l’élongation de l’ADN viral (terminaison de chaîne). Ils sont actifs sur le VIH-1 et sur le VIH-2. Les Inhibiteurs Nucléosidiques ont en commun de devoir être triphosphorylés en position 5′ par des enzymes cellulaires actifs. La connaissance de ces étapes de phosphorylation revêt une importance clinique. [28] Ces étapes de phosphorylation sont valables d’une molécule à l’autre et dépendent également de l’état d’activation cellulaire: ainsi la triphosphorylation de la Zidovudine (AZT) est plus efficacement opéré dans les cellules mononuclées activées, et celle de la Zalcitabine (DDC) et de la Didanosine (DDI), dans les cellules au repos. En outre l’AZT et la d4T (stavudine) (ces deux inhibiteurs étant des analogues de la thymidine) entrent en compétition pour la phosphorylation initiale par la thymidine kinase cellulaire, ce qui explique leur effet antagoniste in vitro, effet confirmé in vivo par un essai d’association de ces deux molécules. Il a été suggéré qu’un traitement antérieur par l’AZT pouvait réduire les capacités de phosphorylation de la d4T prescrite en relais, même si ce point reste débattu. De même, il existe une compétition pour la phosphorylation entre la DDCet 3TC (Lamivudine) < tous deux analogues de la cytidine > et cette association n’est pas recommandée. Par ailleurs, il a été montré que la demi-vie intracellulaire de la forme active de la DDI, la DDATP, est très longue (8h à 40h), ce qui autorise, au vu de résultats cliniques favorables, sa prescription en une prise quotidienne.

 Monographie 

La Zidovudine

DCI : Zidovudine, AZT Famille : Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : INTI Spécialité : Retrovir® (Lab.GLAXO WELLCOME) Générique de marque : Aviro-Z (Lab.) Formes galéniques : Gélules à 100 mg, 250 mg, Comprimés à 300 mg, Solution buvable à 100 mg/10ml. Dispensation en ville et à l’hôpital. Indications: Infection à VIH de l’adulte et de l’enfant, toujours en association. Traitement préventif de la transmission materno- fœtale du VIH. Posologie recommandée: Chez l’adulte : 500 mg/jour en 2 prises 600 mg/jour en 2 prises Chez l’enfant > 3 mois : 180 mg/m2 4 fois par jour. Chez la femme enceinte: 500 mg/jour (après 14 semaines de grossesse) Pendant travail et accouchement : 2 mg/kg pendant 1 heure puis, 1 mg/kg/h jusqu’au clampage du cordon. Administration indifféremment avant, pendant ou après les repas. Effets secondaires: Troubles hématologiques de type anémie, leucopénie, neutropénie, surtout à un stade avancé de la maladie, possible pancréatite.
Remarque : la macrocytose est fréquente et non corrélée, à une intolérance hématologique. Elle traduit l’observance du traitement et ne justifie pas de supplémentation en folates. Troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales. Surtout vu à un stade précoce de la maladie. Céphalées, fièvre, paresthésie, asthénie, insomnie, malaises. Myalgies, myopathie. Troubles de pigmentation des ongles, de la peau, de la muqueuse buccale. Neurotoxicité périphérique.
Après un traitement prolongé par cet antirétroviral, des mitochondropathies sont parfois observées dont la symptomatologie est très variée : asthénie, perte de poids, troubles digestifs, hépatite, pancréatite, neuropathie, dyspnée d’effort ou autres. Elles peuvent s’accompagner d’hyperlactatémie artérielle. A l’extrême, une acidose lactique avec défaillance multiviscérale peut survenir, pouvant entraîner le décès du patient. Ces manifestations sont plus fréquentes en cas d’hépatite virale chronique ou d’alcoolisme associé. Contre indications: Antécédents d’allergie à l’AZT, Hémoglobine < 7,5 g/100ml ou PNN < 750/mm3 Nouveau-né ayant une hyper bilirubinémie ou des transaminases > 5 X N Interactions médicamenteuses Association déconseillée (antagonisme) : Avec la stavudine Avec la ribavirine Pansements intestinaux : Prise à distance des antirétroviraux car risque de malabsorption de ces derniers. Des résistances croisées peuvent apparaître avec les autres analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Famille : Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : INTI Spécialité : Zerit® (Lab. BRISTOL MYERS SQUIBB) Générique de marque : Avostav (Labo.) Formes galéniques : gélules à 15 mg, à 20 mg, à 30 mg, à 40 mg. Poudre pour solution orale à 1 mg/ml, flacon de 200 ml (arôme cerise). Conservation : Après reconstitution, conserver la solution buvable au réfrigérateur Dispensation mixte, à l’hôpital et en ville.

Indication

Infection à VIH de l’adulte et de l’enfant de plus de 3 mois, toujours en association. Posologie recommandée: Chez l’adulte : Poids 60 kgs : 80 mg/jour en 2 prises, soit 1 gél. à 40 mg matin et soir Poids < 60 kgs : 60 mg/jour en 2 prises, soit 1 gél. à 30 mg matin et soir Chez l’enfant > 3 mois Poids < 30 kgs : 2 mg/kg/jour en 2 prises toutes les 12 heures Poids 30 kgs : cf. posologie adulte Administration de préférence à jeun soit 1 heure avant le repas, sinon, possibilité de prise au cours d’un repas léger. Effets secondaires: Neuropathie périphérique dose-dépendante (15-20 %) (cf. adaptation posologique) Pancréatite (2-3 %) Augmentation des transaminases (10 %) Neutropénie et thrombopénie (5 et 3 %) Amylasémie (25 %) Après un traitement prolongé par cet antirétroviral, des mitochondropathies sont parfois observées dont la symptomatologie est très variée : asthénie, perte de poids, troubles digestifs, hépatite, pancréatite, neuropathie, dyspnée d’effort ou autres. Elles peuvent s’accompagner d’hyperlactatémie artérielle. A l’extrême, une acidose lactique avec défaillance multiviscérale peut survenir, pouvant entraîner le décès du patient. Ces manifestations sont plus fréquentes en cas d’hépatite virale chronique ou d’alcoolisme associé. Contre indications: Allergie au Zérit ou à l’un des excipients. Avec la Zidovudine AZT : la zidovudine pourrait inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. Avec la Doxorubicine : la doxorubicine inhibe l’action intracellulaire de la stavudine.