Profil de résistance génotypique du VIH-1 aux antirétroviraux chez les femmes qui ont bénéficié de prophylaxie antirétrovirale

Généralité sur le VIH SIDA et sur la PTME

 Historique du VIH /SIDA et Epidémiologie : C’est en juin 1981 que le SIDA (Syndrome de l’Immunodéficience Acquise Humaine) fut décrit pour la première fois par les Center for Disease Control d’Atlanta chez de jeunes hommes homosexuels mais également chez les utilisateurs de drogues injectables (UDI) et les personnes transfusées. Le virus responsable de la maladie fut décrit pour la première fois en mai 1983 par l’équipe de Jean-Claude Chermann de l’Institut Pasteur qu’il nomme « Lymphadenopathy Associated Virus » ou LAV (futur VIH-1) [3]. En 1986, un deuxième virus fut isolé à partir de patients originaires de l’Afrique de l’Ouest. Cette même année, la communauté scientifique adopta les noms de HIV ou VIH (Virus d’Immunodéficience Humaine) de type 1 et de type 2 comme agents responsables du SIDA. En 2008, l’Afrique subsaharienne fut le continent le plus touché par l’épidémie. Selon le rapport de l’ONU Sida de novembre 2008 : «Le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde a continué d’augmenter en 2008. Toutefois, on estime que 33,4 millions [31,1 – 35,8 millions] de personnes vivent avec le VIH en 2008, que 2,7 millions [2,4 – 3 millions] de personnes ont été nouvellement infectées, et que 2,0 millions [1,7 – 2,4 millions] de personnes sont décédées du sida ». Cependant au Sénégal, la prévalence reste faible (0,7) selon les données épidémiologiques du VIH/SIDA de l’édition 2009 [26]. 2 Définition et classification systématique des VIH: Le VIH est un parasite intracellulaire obligatoire constitué de matériel génétique sous forme d’ADN ou d’ARN, protégé d’une enveloppe protéinique (la capside). Les VIH appartiennent à la famille des Rétrovirus [8]. Les lentivirus font partie de cette famille et sont responsables de pathologies à évolution lente ; le virus du SIDA: le HIV en est un exemple. La dernière classification taxonomique [9], annonce que la famille des Rétrovirus est subdivisée en sept genres :  les Alpha rétrovirus (Rétrovirus type C aviaires)  les Beta rétrovirus (Rétrovirus type B des mammifères  les Gamma rétrovirus (Rétrovirus type C des mammifères)  les Delta rétrovirus (BLV-HTLV)  les Epsilon rétrovirus (Rétrovirus type D)  les Lentivirus (VIH, SIV …)  les Spumavirus 3 La structure du VIH-1 et de son génome : 

La structure du VIH-1 

La structure du VIH-1 est simple et peut se résumer en ces éléments : une enveloppe, une membrane, une matrice et les deux capsides protégeant le génome. Figure 1: La structure du VIH-1[41] MA: matrice ; CA : capside ; NC : nucléocapside ; RT : reverse transcriptase ; RNA : acide ribonucléique ; HLA : complexe majeur d’histocompatibilité 

L’enveloppe 

L’enveloppe virale est de nature glycoprotéique et correspond au fragment de la membrane plasmique de la cellule hôte (qui contient uniquement les protéines membranaires virales). Elle est composée dans sa partie externe de la gp120 (glycoprotéine 120) et d’une protéine transmembranaire, la gp41. Ces deux protéines confèrent au virus la possibilité de se fixer sur les récepteurs spécifiques membranaires (CD4) des cellules hôtes (lymphocytes T4).

La matrice

Elle tapisse l’intérieur de la particule virale de protéines (P17) et contient d’autres molécules correspondant à la protéase virale. 

La capside

Le VIH-1 possède la particularité de disposer de deux coques protéiques appelées capsides qui protègent le matériel génétique du virus: la capside externe, constituée de sous-unités protéiques (P24) et la capside interne, constituée de sous-unités protéiques (P7). 3.2 Structure génomique du VIH -1 : Le génome du VIH-1 est diploïde : deux ARN monocaténaires identiques et comporte trois gènes principaux ou gènes de structure (gag, pol et env), ainsi que six gènes (vif, vpr, vpu, tat, rev et nef) codant pour des protéines régulatrices. Il comporte de plus, à ses extrémités 5’-P et 4 3’-OH, des séquences spécifiques non codantes, les LTR (Long terminal Repeat) contenant l’ensemble des signaux nécessaires à la transcription et l’intégration. 

Gène gag 

Le gène gag (encore appelé gène de l’antigène de groupe) code pour les protéines internes du virus et donne le précurseur P55gag qui est clivé par la protéase virale en protéine de matrice (P17 MA), de capside (P24 CA) et en nucléoprotéine (P15 NC). 

Le gène pol (polymérase)

Le gène pol code pour les enzymes virales présentes dans la capside et donne le précurseur Pr160gag/pol qui est clivé par la protéase virale en la protéase (P11 PR), la transcriptase inverse (p51/66RT), et l’intégrase (P32IN). La protéase est indispensable à la maturation des virions. La transcriptase inverse est un ADN polymérase ADN/ARN permettant la synthèse de l’ADN complémentaire double brin correspondant à l’ARN viral. L’intégrase est une endonucléase qui est à l’origine de l’insertion de l’ADN proviral. 

Le gène env

Le gène env code pour les glycoprotéines d’enveloppe de surface et donne un précurseur (la gp 160 ) qui sera glycolysé puis clivé par une protéase cellulaire pour donner naissance à un hétérodimère composé de la Gp120 SU (SU comme surface ) et de la Gp41 TM (TM comme transmembranaire) qui, restant associées, vont constituer les spicules. L’ensemble s’ancre dans la membrane plasmique par l’intermédiaire de la sous-unité Gp41 

Les gènes et les protéines de régulation

Outre les gènes gag, pol, env, le VIH-1 possède six gènes supplémentaires appelés gènes accessoires: vif, vpr, tat, rev, nef et vpu qui codent pour des protéines régulatrices. Le gène vif (virion infectivity factor) code pour une protéine (p23) qui augmente le pouvoir infectieux de la particule virale. Le gène vpr (viral protein R) code pour une protéine (p15) qui intervient dans le transport de l’ADN proviral (complexe de pré intégration) vers le noyau. Le gène tat (transactivator of transcription) code pour une protéine (p14), qui agit comme transactivateur spécifique du promoteur LTR (Long Terminal Repeat) du virus. Le gène rev (regulator of expression virion protein) code pour une phosphoprotéine (p19) et permet le transport dans le cytoplasme des ARNm des gènes de structure. Le gène nef (négative expression factor) code pour une protéine polymorphe avec deux formes non myristylées p 24 et p27 et une forme myristylées p27. Le gène nef serait essentiel pour une progression vers la maladie car favorisant la réplication virale.  Le gène vpu (viral protein U) est spécifique du VIH-1 et du SIVcpz (du chimpanzé); il code pour une protéine p16. La protéine Vpu favorise le bourgeonnement et l’assemblage des virions produits dans les cellules infectées. Les gènes tat et rev sont constitués chacun par deux exons éloignés l’un de l’autre.

Les LTR (Long Terminal Repeat)

A chaque extrémité du génome, se trouve une même séquence de taille variable appelée LTR (Long Terminal Repeat) qui sont constitués de trois régions U5 (pour Unique en 5), R (pour Repeat) et U3 (pour Unique en 3) qui interviennent aussi dans la transcription inverse du génome viral et dans son intégration au génome cellulaire. En position 5’ le LTR est un promoteur puissant de la transcription en ARNm, en position 3’ le LTR fournit un signal de coupure qui précède la polyadénylation.